格爾德黴素衍生物及其製備方法和用途
2023-05-19 15:03:21
格爾德黴素衍生物及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及一類新的格爾德黴素類衍生物、製備該類化合物的方法，以及該類化合物用於製備細胞殺傷活性的細胞殺傷劑、細胞增殖抑制劑及抗腫瘤藥物的用途。
【專利說明】格爾德黴素衍生物及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一類新的格爾德黴素類衍生物、製備該類化合物的方法，以及該類化合物用於製備抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]格爾德黴素最早於1970年從鏈黴菌產物中發現[C.DeBoer, etal.; Geldanamycin, a new antibiotic: J.Antibiot., 1970, 23 (9), 442-447],其後，從微生物產物中或通過人工合成陸續發現了許多同類化合物並發現該類化合物具有多種生物活性° 如文獻[M.Muroi, et al.; The structures of macbecin I and I1: Tetrahedron, 1981，37，pp.1123-1131]、文獻[R.C.Schnur, et al.; Inhibition of the oncogeneproduct pl85erbB_2in vitro and in vivo by geldanamycin and dihydrogeldanamycinder i vat i ve s: J.Med.Chem.，1995，38，3806-38 I 2]、文獻[M.Bendin, etal.;Geldanamycin,an inhibitor of the chaperone activity of HS90,inducesMAPK-1ndependent cell cycle arrest:1nt.J.Cancer, 2004，109，643-652]、文獻[Z.-Q.Tian et al.;Synthesis and biological activities of novel17-aminogeldanamycinderivatives:Bioorg.Med.Chem., 2004, 12, 5317-5329]以及文獻[J.-Y.L.Brazidec, etal.;Synthesis and biological evaluation of a new class of geldanamycinderivatives as potent inhibitors of Hsp90: J.Med.Chem.，2004，47，3865-3873]等都曾記載了天然或人工合成的格爾德黴素類化合物及其生物活性。該類化合物的生物活性多與熱休克蛋白90有關。熱休克蛋白90是細胞內最活躍的一種分子伴侶，許多信號傳導途徑均依賴於熱休克蛋白90，並且，它在腫瘤細胞中的表達比正常細胞高出2-10倍，在腫瘤細胞生長和存活中可能起重要的調節作用。格爾德黴素類化合物能與熱休克蛋白90特異性結合併抑制其功能，導致多種癌基因產物和細胞周期調控蛋白的降解，從而顯示抗癌等多種生物活性，因此，該類化合物受到了癌症研究者的極大關注和深入研 究。其中，對於17_烯丙胺_17_脫甲氧格爾德黴素(簡稱17-AAG)、17-N, N-二甲胺基乙胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(簡稱17-DMAG)的藥用研究最為深入，特別是抗腫瘤方面的在多年前已進入臨床試驗階段。
[0003]本發明的格爾德黴素衍生物屬於安莎黴素類抗生素，從結構上看，在迄今已有記載的所有格爾德黴素類化合物中，尚未看到具有與本發明化合物相同的結構的同類化合物。
【發明內容】
[0004]本發明旨在提供一種具有細胞殺傷活性、細胞增殖抑制活性及抗腫瘤活性的格爾德黴素衍生物。
[0005]本發明提供了一組新的格爾德黴素衍生物，具體地說為如式(I )所示化合物或其藥用鹽:
【權利要求】
1.格爾德黴素衍生物，如式(I)所示化合物或其藥用鹽:
2.根據權利要求1所述的格爾德黴素衍生物，其中所述的Rl中的 C1-C8飽和烴基為直鏈烷基，優選乙基、辛基，或 C1-C8不飽和烴基為烯丙基；或 滷素取代的C1-C8-飽和或不飽和烴基為滷素取代的C1-C8飽和烴基，優選氯乙基；或C3-C6環烷基取代的C1-C8-飽和或不飽和烴基為C3-C6環烷基甲基，優選環丙基甲基或環己基甲基；或 被取代的苯基為三氟甲氧基苯基； 被取代的苄基為氟取代的苄基； n=l -2 ； 其中所述R3中的 C1-C8飽和烴基為直鏈烷基，優選甲基；或 C1-C8不飽和烴基為烯丙基、炔丙基、3-甲基-丁 -2-烯基；或 被取代的苄基為氯、溴、甲基、三氟甲基取代的苄基。
3.根據權利要求1所述的格爾德黴素衍生物，選自以下化合物或其鹽。
4.根據權利要求3所述的格爾德黴素衍生物，其中所述化合物選自化合物RZ864、RZ865、RZ867、RZ869、RZ871、RZ877、RZ879。
5.一種製備如權利要求1所述的式(I )所示化合物的方法: 將式(a)的鹽酸鹽與格爾德黴素在二氯甲烷與甲醇的混合溶液中室溫攪拌反應3-5天，或者 將式(b)與格爾德黴素在二氯甲烷溶液中室溫攪拌反應2-5天， 停止反應常規方法濃縮、矽膠柱層析提純。
6.一種製備如權利要求1所述的R為式(a)的鹽酸鹽的方法:
7.一種製備如權利要求1所述的R為式(b)的化合物的方法:
8.藥物組合物，含有如權利要求1所述的化合物或者其鹽中的任一種作為有效成分。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其中還含有藥學上可接受的賦形劑。
10.權利要求1所述的任一種格爾德黴素衍生物或者其鹽在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。
【文檔編號】C07D225/06GK103450083SQ201310418491
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月13日 優先權日:2013年9月13日
【發明者】林國強, 吳暉, 馮陳國, 張薇, 朱建榮, 周屹峰 申請人:杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司, 上海任洲生化科技有限公司