作為組蛋白脫乙醯酶抑制劑的螺環衍生物的製作方法

2023-05-11 16:11:26 2

專利名稱：作為組蛋白脫乙醯酶抑制劑的螺環衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及組蛋白脫乙醯酶(HDAC)的抑制劑，涉及用於它們的製備的方法、包含它們的藥物組合物，且涉及它們作為治療劑特別是用於治療癌症的治療劑的用途。
背景技術：
在N-末端的組蛋白尾部中的幾個賴氨酸殘基的ε -氨基的可逆的乙醯化介導核小體中的重要的構象修飾。這些修飾影響轉錄因子接近DNA(the access of transcriptionfactors to DNA)並調節基因表達(Davie, J.R.Curr Opin Genet Devl998,8,173-178 ；Ellis,L.等,Mol Cancer Ther2009，8，1409-1420)。在組蛋白的乙醯化和脫乙醯化的過程中涉及到兩種酶類別:組蛋白脫乙醯酶(HDAC)，及通過充當轉錄輔激活物催化組蛋白乙醯化的組蛋白乙醯轉移酶(HAT)。在它們受轉錄阻抑物和協阻抑物比如Sin3、SMRT和N-CoR的誘導被募集至啟動子區後，組蛋白脫乙醯酶誘導低度乙醯化組蛋白的形成，並且最終導致轉錄沉默(Wu，J.等，Trends Biochem.Sc1.2000，25，619-623)。癌基因蛋白質引起組蛋白脫乙醯酶的異常募集或組蛋白乙醯轉移酶和組蛋白脫乙醯酶的活性之間的平衡的破壞涉及一系列的病理學，t匕如癌症、中樞神經系統和周圍神經系統的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系統疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉疾患、纖維化或牛皮癬。以下(非詳盡的)選擇的參考文獻表明HDAC涉及不同的疾病，及可通過抑制它們來實現的潛在的治療益處:Timmermann S.等，CellMolLife Sc1.200158,728-736 ；Huang, L.J.Cell.Physiol.2006，209，611-616 ；Minucci,
S.等，NatureReviews Can ce r,2006,6,38-51 ；0uaissi, M.等，JBiomedBiotechnol.2006,1-10 ；Sharma, P.等，Schizophr.Res.2006,88, 227-231 ；Glozak M.A.等，Oncogene.2007,26,5420-5432 ；Elaut G.等，CurrPharm Des.2007，13，2584-2620 ;Balakin Κ.V.等，AnticancerAgents Med Chem.20077,576-92 ;Lee Η.B.等 Kidney Int.Suppl.2007,106,S61-66 ；Morrison B.E 等 CellMolLife Sc1.2007，64，2258-2269 ;Rasheed ff.等，ExpertRev Anticancer Ther.2008，8，413-432 ;Kazantsev A.G.等，Nat Rev Drug Discov.2008,7,854-868 ；Haberland M.等 NatRev Genet.2009，10，32-42 ;Wiech N.E 等，Curr TopMed Chem.2009,9,252-271 ;Rotili D.等，Curr Top Med Chem.2009，9，272-291;HaliliM.A.等，Curr Top Med Chem.2009，9，309-319。近年來，已經做出了很多努力來開發組蛋白脫乙醯酶的抑制劑，且已發現幾個化合物類別在臨床前研究中具有強效且具體的活性。然而，它們的臨床益處受到了毒性問題、差的藥物代謝動力學性質、差的效能及缺乏選擇性的限制(Elaut G.等，Curr PharmDes.2007,13, 2584-2620 ；Vigushin, D.等，Ant1-Cancer Drugs2002,13,1-13)。PCT 申請 TO2007/061880、W02007/061978 和 TO2007/136605 (Merck)公開了作為HDAC抑制劑的螺環化合物。在這些專利中所公開的化合物及它們的生物活性在Biorg MedChem Lett2008，18,6104-6109 及在 Biorg Med Chem Lett2009，19，1168-1172 中被進一步描述。另外的螺環HDAC抑制劑被公開在W02009/127609中。發明人現已發現某些取代的螺環衍生物是高度強效的HDAC酶抑制劑。發明概述根據本發明，提供了具有強效的HDAC抑制活性的通式(I)的化合物:
權利要求
1.式⑴的化合物
2.如權利要求I所述的化合物，其中m、n獨立地是O或1-4的整數； P是O或I ; R是氫K1-C4烷基，任選地被C3-C8環烷基、苯基或雜(C2-C9)芳基取代；(CO) R2 ;(3-(8環烷基；苯基；或雜(C2-C9)芳基； R1是滷素、C1-C4烷基、C1-C4齒代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4齒代烷氧基；Y是 CH2 或 NR4 ；Z 是 C = R5 ; R2是C1-C4烷基，任選地被苯基取代或被雜(C2-C9)芳基取代；苯基；雜(C2-C9)芳基；O-C1-C4 烷基；或 NR6R7 ； R4是氫;C「C4烷基，任選地被苯基取代； R5是氧或NOR8 ； R6是氫;C「C4烷基，任選地被苯基取代；或苯基； R7是氫;C「C4烷基，任選地被苯基取代； R8是氫;C「C4烷基，任選地被苯基取代； 及其藥學上可接受的鹽。
3.如權利要求I所述的化合物，選自 (±)-(Ε)-3-[4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1'-苄基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (-)-(Ε)-3-[1'-苄基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (+)-(Ε)-3-[1'-苄基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-乙醯基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3 '-吡咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-苯甲醯基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3 '-吡咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1'-甲基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)_ (E) -3- [I ' _乙氧基擬基_4_氧代-螺(苯並二氫卩比喃-2, 3 '-卩比咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[Γ -(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-[l' -(I-甲基-IH-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-[l ' -(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3 '-吡咯烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3'-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1'-苄基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1'-甲基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)_(E)- 3_[1 ' _乙氧基擬基-4-氧代-螺(苯並二氫卩比喃-2,3 '-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1'-乙醯基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (-)-(Ε)-3-[Γ -苄基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (+)-(Ε)-3-[Γ -苄基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-[l ' -(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3 '-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-[l ' -(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3 '-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-苯甲醯基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3 '-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，4'-氮雜環庚烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-苄基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，4 '-氮雜環庚烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-乙醯基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，4'-氮雜環庚烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-苯甲醯基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，4'-氮雜環庚烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-甲基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，4 '-氮雜環庚烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)_(E)-3_[1 ' _乙氧基擬基-4-氧代-螺(苯並二氫卩比喃-2,4 ' _氮雜環庚烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-[l' -(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，4'-氮雜環庚烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-[l' -(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，4'-氮雜環庚烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-[4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3'-氮雜環丁烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-[l'-苄基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-氮雜環丁烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺；(E)-3-[I / -(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-氮雜環丁烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-[I / -(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3'-氮雜環丁烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-[l'-甲基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-氮雜環丁烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-{V -[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-氮雜環丁烷)-6-基} -N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-[l'-乙醯基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃-2，3'-氮雜環丁烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-[I / -苯甲醯基-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3 '-氮雜環丁烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (E) -3-[I ' _乙氧基擬基_4_氧代-螺(苯並二氫卩比喃-2, 3 ' _氮雜環丁烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-{3，4- 二氫-4-氧代-螺[2H-(1，3)_ 苯並噁嗪 _2，3 '-哌啶]-6-基} -N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-{V -苄基-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-(1，3)_ 苯並噁嗪-2，3'-哌啶]-6-基} -N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-{V -甲基-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-(1，3)_ 苯並噁嗪-2，3'-哌啶]-6-基} -N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-{V -(4-氟-苄基)-3，4-二氫-4-氧代-螺[2H-(1，3)_ 苯並噁嗪-2，3'-哌啶]-6-基} -N-羥基-丙烯醯胺； (±) - (E) -3- {I' - (2-苯基-乙基)-3，4- 二氫-4-氧代-螺[2H- (I，3)-苯並噁嗪 _2，3'-哌啶]-6-基} -N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-[I/ -(I-甲基-IH-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3'-氮雜環丁烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-[l' -(I-甲基-IH-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，3'-哌啶)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-{V -(I-甲基-IH-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)_苯並噁嗪-2，3'-哌啶]-6-基} -N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(E)-3-[l ' -(I-甲基-IH-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯並二氫吡喃_2，4/ -氮雜環庚烷)-6-基]-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-(1'-乙基-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，3'-哌啶]-6-基)-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-(1'-異丙基-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，3'-哌啶]-6-基)-N-羥基-丙烯醯胺； (±)-(Ε)-3-(1'-環戊基-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，3'-哌啶]-6-基)-N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-(Γ -苄基-8-氟-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，4'-哌啶]-6-基)-N-羥基-丙烯醯胺； ￠)-3-(1'-苄基-8-甲基-4-氧代螺[苯並二氫吡喃-2，4'-哌啶]-6-基)-N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-(I / -(4-氟苄基)-4-(甲氧基亞氨基)螺[苯並二氫吡喃_2，3'-哌啶]-6-基)-N-羥基丙烯醯胺； (E)-3-(Γ -環戊基-4-(肟基)螺[苯並二氫吡喃-2，3'-哌啶]-6-基)-N-羥基-丙烯醯胺； (E)-3-(4-(苄氧基亞氨基)-1 '-苯乙基螺[苯並二氫吡喃_2，3 '-哌啶]-6-基)-N-羥基丙烯醯胺。
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其作為HDAC抑制劑使用。
5.如權利要求4所述的化合物，其用於治療或預防與組蛋白脫乙醯酶活性的失調相關的疾病。
6.如權利要求4或5所述的化合物，其用於治療或預防癌症、中樞神經系統和外周神經系統的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系統疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉病症、纖維化或牛皮癬。
7.一種包括權利要求1-3中任一項所述的一種或多種式(I)的化合物的藥物組合物。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其用於治療或預防與組蛋白脫乙醯酶活性的失調相關的疾病。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其用於治療或預防癌症、中樞神經系統和外周神經系統的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系統疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉病症、纖維化或牛皮癖。
10.如權利要求7所述的藥物組合物，還包含用於治療所述疾病的額外的有效成分。
11.如權利要求7-10中任一項所述的藥物組合物，其為以下形式片劑、膠囊、口服制齊U、粉劑、顆粒劑、丸劑、可注射的或不熔的液體溶液、懸浮液、乳劑、栓劑、軟膏、乳膏、洗劑、凝膠、糊劑、經皮輸送裝置。
12.—種用於製備根據權利要求1-3中任一項所述的化合物的方法，其中Z是C =NOR8,所述方法包括在室溫和溶劑的沸點之間的溫度下，在鹼的存在下，在溶劑中用H2NOR8處理式⑴的化合物，其中Z是C = O。
13.一種用於製備根據權利要求1-3中任一項所述的化合物的方法，其中Z是C = 0，所述方法包括將式Al的化合物轉化成式A2的化合物，且隨後將式A2的化合物轉化成式(I)的化合物，如下面的方案A所表示的
14.如權利要求13所述的方法，其中PG是甲基或叔丁基基團，且PG1是0-(四氫-2H-吡喃-2-基)基團。
全文摘要
本發明涉及根據通式(I)的新的組蛋白脫乙醯酶抑制劑，其中m和n獨立地是0或1-4的整數；p是0或1-3的整數，條件是當p是0時，n和m不能都是1；R是氫；C1-C6烷基，任選地被C3-C8環烷基、C6-C10芳基或雜(C2-C9)芳基取代；(CO)R2；(SO2)R3；C3-C8環烷基；C6-C10芳基；或雜(C2-C9)芳基；R1是氫、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基；Y是CH2或NR4；Z是C＝R5；且R2、R3、R4及R5如說明書中所進一步定義的；及其藥學上可接受的鹽。
文檔編號A61P29/00GK103254205SQ20131012465
公開日2013年8月21日 申請日期2010年10月11日 優先權日2009年10月13日
發明者馬裡奧·瓦拉西, F·塔勒爾, 拉法埃拉·阿米西, 阿格尼斯·阿巴特, 瑪麗亞·卡梅拉·富爾科, S·米努奇, 西羅·默丘裡奧 申請人:Dac有限公司