一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石及其製備方法

2023-04-23 23:39:21

專利名稱：一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石及其製備方法
所屬領域本發明涉及一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石及其製備方法。
背景技術：
水滑石類化合物(Layered Double Hydroxides，簡寫為LDHs)是一類重要的新型無機功能材料，在催化、離子交換、吸附、化工等方面具有廣泛的用途。特別是近年來，隨著交叉學科研究領域的發展，水滑石在生物醫藥等方面有了新的應用。利用水滑石具有的插層組裝的性能和很好的生物相容性，將其作為生物藥物分子的傳輸載體具有很高的應用價值，已越來越受到研究者的廣泛關注。
文獻1、Choy，J.-H.，Kwak，S.-Y.，Jeong，Y.-J.，Park，J.-S.，2000.Inorganiclayered double hydroxides as nonviral vectors.Angew.Chem.39，4041-4045報導，Choy等人成功地將生物分子核苷酸(Nucleoside Monophosphates)和脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid，DNA)用離子交換的方法插入到LDHs層間，形成bio-LDH層狀分子複合材料。水滑石被用作生物分子的傳輸載體。
文獻2、Khan，A.I.，Lei，L.X.，Norquist，A.J.，O』Hare，D.M.，2001.Intercalationand controlled release of pharmaeeutically active compounds from a layered doublehydroxide.Chem.Commun.2342-2343中製備了雙氯芬酸、布洛芬和奈普生等抗炎藥插層水滑石。
文獻3、Ambrogi，V.，Fardella，G.，Grandolini，G.，2001.Intercalationcompounds of hydrotalcite-like anionic clays with antiinflammatory agents-I.Intercalation and in vitro release of ibuprofen.Int.J.Pharm.220，23-32中進行了布洛芬在水滑石中的插層，對插層產物的釋放性能研究表明，在中性pH值的條件下，藥物的釋放速度變得緩慢，達到了延緩藥物釋放的目的。水滑石被用作藥物緩釋的傳輸載體。
據文獻Shimono，N.，Takatori，T.，Ueda，M.，Mori，M.，Higashi Y.，andNakamura，Y.，2002.Chitosan dispersed system for colon-specific drug delivery.Int.J.Pharm.245，45-54中報導，胃液的pH值約為1-2，食物在胃中停留時間為2h左右，小腸中的pH為6.4±0.6，結腸中的pH為7.5±0.4。
文獻1-3製備的藥物插層水滑石在酸性條件下釋放很快，即在胃液的酸性環境中，水滑石層板迅速溶解，插層的藥物很快達到完全釋放，導致緩釋效應不能實現，因此影響藥物的使用效果。

發明內容
本發明的目的是在藥物插層水滑石外包覆一層腸溶材料，構建一種複合材料，以克服水滑石層板在胃液強酸性環境中的溶解，使藥物在到達腸液後才開始釋放，從而控制和減緩藥物的釋放。本發明主要考查了抗炎類藥物。
本發明先通過共沉澱法製備抗炎藥插層水滑石，再採用溶劑轉換法將腸溶材料包覆到抗炎藥插層水滑石的外表面，得到腸溶材料包覆的抗炎藥插層水滑材料，其化學通式為{[M2+(1-x)M3+x(OH)2]x+Az-x/z·yH2O}/C或{[M+M3+2(OH)6]x+Az-1/z·yH2O}/C其中0.2＜(X/1-X)＜0.5，y＝1-3X/2；M2+為二價離子Mg2+、Zn2+或Fe2+中的任意一種；M3+為三價金屬離子Al3+和Fe3+中任意一種；M+一般為Li+離子；A為抗炎藥分子，最好是帶有羧酸基團的抗炎藥物，例如雙氯芬酸、布洛芬、二氟尼柳、芬布芬或奈普生等；C為腸溶材料，主要是丙烯酸樹脂類材料中的Eudragit S和Eudragit L類，根據不同的製劑需要，可選用L100、L100-55、L30D-55、L12.5、S100、S12.5、FS30D等型號。該類材料的活性功能集團為-COOH，故在胃液環境pH＝1～1.2中不溶解，而在pH大於5時才開始溶解，如L100在pH大於6.0時開始溶解，S100在pH大於7.0時開始溶解。
具體操作步驟如下I.將可溶性二價金屬鹽M2+Y1和三價金屬鹽M3+Y2用氮氣純化的去離子水配成M2+/M3+摩爾比為1.5～3∶1的混合鹽溶液，如果是一價金屬鹽M+Y3和三價金屬鹽M3+Y2，則M+/M3+摩爾比為1∶2。
II.按氫氧根的摩爾數與步驟I的混合鹽溶液中金屬離子的摩爾數和之比為2～3∶1的定量配置NaOH溶液；按照抗炎藥A與混合鹽溶液中三價金屬離子M3+的摩爾濃度的比為A/M3+＝1～3∶1的定量，將藥物A溶於上述NaOH溶液中。
III.在氮氣保護下，將步驟II得到的溶液加入到四口燒瓶中，再將步驟I得到的混合鹽溶液在劇烈攪拌條件下，以0.2滴/秒的速度滴加到四口燒瓶中，氮氣保護下，滴加至pH＝8～13時停止，70～90℃條件下晶化3～24h，過濾、洗滌至pH小於8，得到藥物插層的水滑石濾餅。
IV.將步驟III得到的濾餅分散在乙醇溶劑中，將腸溶材料按與濾餅的質量比為1～8的定量加入到分散液中，50～70℃攪拌2～6h，然後迅速倒入盛有冷水的容器中，過濾，80～100℃乾燥3～24h，得到腸溶材料包覆的藥物插層水滑石複合材料。
由透射電鏡照片可以清晰的觀察到(見圖1)，在無機物的周圍，明顯的存在有機物包覆層。再結合其它分析手段，包括XRD、IR、FT-IR和固體核磁分析等，可以證明腸溶材料包覆到了LDH-A的外表面，得到了具有核/殼結構的複合材料。
以芬布芬(FBF)為例，分別製備成(a)芬布芬插層水滑石(LDH-FBF)，(b)L100包覆芬布芬(L100/FBF)，(c)L100包覆芬布芬插層水滑石(L100/LDH-FBF)，(d)S100直接包覆(S100/FBF)和(e)S100包覆芬布芬插層水滑石(S100/LDH-FBF)5種類型的材料。模擬藥物在胃、小腸和結腸的pH體液環境，對這5種材料進行藥物釋放性能的測試。以材料中FBF含量等於0.1g為準分別稱取上述各種材料，加到190ml的0.1M HCl和10ml的乙酸乙酯的混合溶液中，在恆定溫度37±0.5℃下，以轉速為150r/min恆溫振蕩2h。隨後加入0.76g的KH2PO4和1.53g的Na2HPO4·12 H2O，用1.2M的NaOH調pH到6.8，繼續釋放2h，再調到pH＝7.4釋放5h，釋放過程共持續9h結束。釋放過程中，按預定時間取樣並補充等量的溶出介質，於284nm處測定吸收度，做出釋放曲線(見圖2)。
從圖中可以看出(1)S100/FBF-LDH和L100/FBF-LDH在胃液環境中(pH＝1.2)停留2h，基本都沒有釋放。
(2)S100/FBF-LDH在到達的結腸時(pH＝7.4)，包覆層開始溶解，FBF開始釋放。而L100/FBF-LDH，在到達小腸時(pH＝6.8)，開始FBF釋放。這表明選定不同性質的腸溶材料，可以準確的控制藥物在體內的釋放地點，達到了控制釋放的目的。
(3)腸溶材料直接包覆FBF時，藥物在較短時間內達到完全釋放。而腸溶材料包覆FBF-LDH時，藥物釋放時間明顯較長，因此水滑石的控制對延緩藥物的釋放起到了主要的作用。
本發明產品的有益效果是腸溶材料包覆的抗炎藥插層水滑，通過腸溶材料依賴pH值的溶解特性，可有效控制藥物在體內的釋放地點，即在胃內不釋放而到達腸液環境時才釋放。


圖1是S100包覆LDH-FBF的透射電鏡照片。
圖2是不同類型芬布芬的釋放曲線，其中a.芬布芬插層水滑石(LDH-FBF)；b.L100包覆芬布芬(L100/FBF)；c.L100包覆芬布芬插層水滑石(L100/LDH-FBF)；d.S100直接包覆(S100/FBF)；e.S100包覆芬布芬插層水滑石(S100/LDH-FBF)。
具體實施例方式實施例11.將5.12g(0.020mol)的固體Mg(NO3)2·6H2O和3.75g(0.010mol)的固體Al(NO3)3·9H2O溶於35ml的H2O中，備用。
2.將3.0g(0.075mol)NaOH溶於140ml的水，加入到帶冷凝和攪拌的反應器中，攪拌下升溫到80℃時，加入2.54g(0.010mol)的FBF，並完全溶解。
3.在氮氣保護的條件下，一邊攪拌，一邊緩慢將步驟1配製的溶液滴加到步驟2配製的溶液中，滴加結束，控制pH＝8，保持80℃下晶化6h，過濾、洗滌至pH＝7，得到FBF-Mg/Al-LDH濾餅。
4.取4.0g S100溶於70ml乙醇中，將步驟3得到的濾餅4.0g加入到該溶液中，70℃攪拌2h。攪拌下，將混合液倒入400ml冷水中，過濾，80℃乾燥12h，得到S100包覆的FBF-Mg/Al-LDH。
分別採用XRD、IR、NMR和TEM等手段分析和表徵包覆產物的結構，結果發現S100包覆到了FBF-Mg/Al-LDH的外表面，透射電鏡照片如圖1所示。對材料進行釋放性能的測試，結果見圖2中e曲線。
實施例21.按實施例1中步驟1-3方法得到FBF-Mg/Al-LDH濾餅。
2.取4.0g Eudragit L100溶於70ml乙醇中，將上述濾餅4.0g加入到該溶液中，70℃攪拌2h。攪拌下，將混合液倒入400ml冷水中，得到的產品過濾，80℃乾燥12h，得到L100包覆的FBF-Mg/Al-LDH。
對產物分析和表徵發現，確實得到了L100包覆的FBF-Mg/Al-LDH材料，對該材料進行釋放性能的測試，結果見圖2中c曲線。
實施例31.將0.69g(0.01mol)的固體LiNO3和7.50g(0.020mol)的固體Al(NO3)3·9H2O溶於35ml的H2O中，備用。
2.將3.0g(0.075mol)NaOH溶於140ml的水，加入到帶冷凝和攪拌的反應器中，攪拌下升溫到80℃時，加入5.08g(0.020mol)的FBF藥物，並完全溶解。
3.按實施例1中步驟3方法得到FBF-Li/Al-LDH濾餅。
4.按實施例1中步驟4方法進行，得到S100包覆的FBF-Li/Al-LDH。
對產物分別採用XRD、IR、NMR和TEM等手段分析和表徵，結果發現得到了S100包覆的FBF-Li/Al-LDH產物，對其釋放性能進行測試發現，包覆產物在pH＝1.2時並不出現FBF的釋放，而在到達pH＝7.4才開始有FBF的釋放。
實施例41.按實施例1中步驟1-3的方法進行操作，其中將步驟2中的FBF替換成2.06g(0.010mol)的布洛芬(IBU)，得到IBU-Mg/Al-LDH濾餅。
2.按實施例1中步驟4的方法，得到S100包覆的IBU-Mg/Al-LDH。
對產物分析和表徵發現，確實得到了S100包覆的IBU-Mg/Al-LDH材料，對該材料進行釋放性能的測試，測試結果表明在pH＝1.2時並不出現IBU的釋放，而在到達pH＝7.4才開始有IBU的釋放。
權利要求
1.一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石，其化學通式為{[M2+(1-x)M3+x(OH)2]x+Az-x/z·yH2O}/C或{[M+M3+2(OH)6]x+Az-1/z·yH2O}/C其中0.2＜(X/1-X)＜0.5，y＝1-3X/2；M2+為二價金屬離子Mg2+、Zn2+或Fe2+中的一種；M3+為三價金屬離子Al3+或Fe3+；M+為Li+離子；A為帶有羧酸基團的抗炎藥分子；C為丙烯酸樹脂類材料中的Eudragit S類或Eudragit L類材料。
2.一種如權利要求1所述的腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石，其特徵是A為雙氯芬酸、布洛芬、二氟尼柳、芬布芬或奈普生中的一種；C為L100、L100-55、L30D-55、L12.5、S100、S12.5或FS30D中的一種。
3.一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石的製備方法，操作步驟如下I.將可溶性二價金屬鹽M2+Y1和可溶性三價金屬鹽M3+Y2用氮氣純化的去離子水配成M2+/M3+摩爾比為1.5～3∶1的混合鹽溶液，或者是用可溶性Li+Y3和可溶性三價金屬鹽M3+Y2，配成Li+/M3+摩爾比為1∶2混合鹽溶液；II.按氫氧根的摩爾數與步驟I的混合鹽溶液中金屬離子的摩爾數和之比為2～3∶1的定量配置NaOH溶液；按照抗炎藥A與混合鹽溶液中三價金屬離子M3+的摩爾濃度的比為A/M3+＝1～3∶1的定量，將藥物A溶於上述NaOH溶液中；III.在氮氣保護下，將步驟II得到的溶液加入到四口燒瓶中，再將步驟I得到的混合鹽溶液在劇烈攪拌條件下，以0.2滴/秒的速度滴加到四口燒瓶中，氮氣保護下，滴加至pH＝8～13時停止，70～90℃條件下晶化3～24h，過濾、洗滌至pH小於8，得到藥物插層的水滑石濾餅；IV.將步驟III得到的濾餅分散在乙醇溶劑中，將腸溶材料按與濾餅的質量比為1～8∶1的定量加入到分散液中，50～70℃攪拌2～6h，然後迅速倒入盛有冷水的容器中，過濾，80～100℃乾燥3～24h，得到腸溶材料包覆的藥物插層水滑石複合材料。
4.如權利要求3所述的腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石的製備方法，其特徵是M2+為二價金屬離子Mg2+、Zn2+或Fe2+中的一種；M3+為三價金屬離子Al3+或Fe3+；Y為Cl-或NO3-離子。
全文摘要
本發明為一種腸溶材料包覆抗炎藥插層水滑石及其製備方法。針對水滑石在酸性環境易溶解，其作為功能材料應用於生物和醫藥傳輸載體時具有局限性。本發明採用溶劑轉換法將腸溶材料包覆到抗炎藥插層水滑石表層，構建核/殼結構複合材料。該材料克服了水滑石在胃強酸性環境下溶解的缺陷，達到了控制和延緩藥物釋放的目的。
文檔編號A61K31/192GK1561963SQ20041002959
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月26日 優先權日2004年3月26日
發明者段雪, 何靜, 李冰心, 衛敏 申請人:北京化工大學