神經元及多神經元集群間神經信號傳遞特性探測裝置的製作方法

2023-04-23 13:43:06 2

專利名稱：神經元及多神經元集群間神經信號傳遞特性探測裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於包括人類在內的脊椎動物的神經元和神經元集群電活動信號傳 遞特性的研究裝置，尤其涉及一種微電子系統輔助的單神經元及多神經元集群間神經信號 傳遞特性探測裝置。
背景技術：
自1972年Thomas等引入微電極陣歹"Microelectrode Array, MEA)來探測培養中的細胞 的生物活性以來，科學家已經開發了多種形式的MEA，用來對培養的包括神經元在內的細 胞進行電信號記錄和激勵。然而,這些MEA大多都是與信號探測與激勵的微電子系統分立 的。2001年，德國Max Planck生化研究所的Peter Fromherz和Gunther Zeck將蝸牛的神經 元置於一塊有16個激勵/記錄雙向功能電極位的矽片上，每個電極位用6個防止神經元移 動的微型塑料柱包圍，這樣在鄰近神經元之間以及神經元與矽片之間形成接口。他們在每 個神經元下設計了一個電壓刺激器，產生一種貫穿整個神經元的電脈衝，並由一個神經元 傳輸到另一個神經元，最後又返回到矽片，從而在神經元層面上證明了信號能通過矽-神經 元-神經元-矽迴路進行傳遞。但由於所有這些MEA的每一個接觸位點需要一條引出線，電 極數目受到陣列引出線的限制。例如，德國MCS公司生產的MEA的最大電極位點數/引 出線數為60， Max Planck生化研究所的MEA含16個激勵/記錄雙向功能電極位點，這不 足以對可識別神經元集群之間信號生成與傳遞特性進行更微觀的研究。
2007年，本發明人提交了一項電極陣列的發明專利申請(申請號200710191698.x)。 該發明將類似MOS單管讀寫存儲器的結構應用於大規模電極陣列的設計，使每個電極點 的工作狀態可控的同時，大幅度減小電極對外引出線的數目對於陣列點數為A^v的電極 陣列，電極引出線可以從i^條減少到4iV條。例如A^32，則引出線將從1024條減少到128 條。克服了隨著電極陣列數目的增加引出線數目受限制的問題。然而，由於該專利對行和 列控制電壓採用直接外加方式，晶片引出線(電源線除外)的數目僅僅從A^條減少到4iV 條。在該專利的基礎上，本發明提出行和列控制電壓採用按時序施加方案，可以將晶片引 出線進一步從4TV條降到2iV+3條。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種可以減少電極引出線的，利用微電子學方法探
索單個神經元各部位和神經元集群之間神經信號傳遞特性的裝置。
為解決上述技術問題，本發明釆用如下技術方案 一種用於探索單個神經元各部位和 神經元集群之間神經信號傳遞特性的裝置，包括按照陣列分布的電極單元、該電極單元包 括激勵電極和探測電極，在激勵電極和探測電極上分別連接有激勵控制開關和探測控制開 關，還包括一電極單元選擇電路，該電極單元選擇電路的第一組輸出端與各行激勵控制開 關連接，選擇電路的第二組輸出端與各列探測控制開關連接。
所述的電極單元選擇電路為由第一級D觸發器鏈和第二級D觸發器鏈組成的具有串並 轉換功能的移位寄存器結構，所述的第一級D觸發器鏈中的所有D觸發器共用一個時鐘信 號控制端，所述的第二級D觸發器鏈中的所有D觸發器共用一個時鐘信號控制端，所述的 第一級D觸發器鏈的信號輸出端與第二級D觸發器鏈的信號輸入端連接，所述的第二級D 觸發器鏈的第一組D觸發器的輸出端與激勵控制開關連接，所述的第二級D觸發器鏈的第 二組D觸發器的輸出端與探測控制開關連接。
所述的激勵控制開關採用第一MOS管，該第一MOS管的源極與激勵電極連接，第一 MOS管的漏極作為激勵信號輸入端，第一 MOS管的柵極作為激勵開關控制端與第二級D 觸發器鏈的第一組D觸發器的輸出端連接。
所述的探測控制開關採用第二MOS管，該第二MOS管的漏極與探測電極連接，第二 MOS管的源極作為探測信號輸出端，第二 MOS管的柵極作為探測開關控制端與第二級D 觸發器鏈的第二組D觸發器的輸出端連接。
本發明用於探索單個神經元各部位和神經元集群之間神經信號傳遞特性的裝置，包括 具有生物電信號探測和激勵功能的微電極陣列單元、電極單元選擇電路、微電子神經信號 激勵器陣列和微電子神經信號探測器陣列。微電極陣列單元位於整個裝置的中心位置，採
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過"行"開關和"列"開關進行控制。微電極陣列的每個電極點都可以視為與計算機存儲器類 似的一個可"讀"(探測)可"寫"(激勵)位。電極單元選擇電路採用具有串並轉換功能的 移位寄存器將控制信號通過移位寄存器的l個輸入端串行輸入，轉換為多路信號後從輸出 端並行輸出，然後送入電極陣列單元的激勵開關控制端和探測開關控制端。微電子神經信 號激勵器陣列和微電子神經信號探測器陣列位於微電極陣列單元的外圍，微電子神經信號 探測器採用行共用的方式，微電子神經信號激勵器釆用列共用的方式。在微電極陣列區培 養神經元，當通過電極陣列單元的開關選中與神經元的胞體、樹突或軸突等微觀結構接觸 的某個電極點為"寫"狀態時，微電子神經信號激勵器中的信號通過被選中的電極點送入神
經元的胞體、樹突或軸突等微結構，信號通過神經元的這些微結構後，再通過與它接觸的 另一個處於"讀"工作狀態的電極點進入微電子神經信號探測器進行放大處理。
本發明所述的用於探索單個神經元各部位和神經元集群之間神經信號傳遞特性的探 測裝置採用標準的CMOS工藝實現。利用這一探測裝置並藉助於神經信號發生器、深存儲 示波器和顯微鏡可對矽片上微電極陣列區域培養的單個神經元的胞體、樹突和軸突等微觀 結構之間和多個神經元集群之間的神經信號的傳入、整合、自發和誘發生成以及傳出特性 開展研究。
與現有的技術相比，本發明具有以下優點
1) 本發明採用電極單元選擇電路連接電極單元的控制開關，即激勵控制開關和探測 控制開關，從而對電極單元進行選擇控制，減少了電極單元的激勵控制開關和探測控制開 關引出線總數目，在實現電極點工作狀態可控的同時，大幅度減小電極對外引出線的數目。 例如對於陣列點數為A^V的電極陣列，電極引出線可以從7^條減少到2N+3條。例如
iV=32，則電極引出線將從1024條減少到67條。克服了隨著電極陣列數目的增加引出線數 目受限制的弊端。
2) 將類似MOS單管讀寫存儲器的結構應用於大規模電極陣列的設計，並將移位寄存 器的串-並轉換功能用於電極單元選擇電路，將控制信號通過移位寄存器的1個輸入端串行 輸入，轉換為多路並行輸出的信號，再將多路信號分別送入電極單元的激勵行控制端和探 測列控制端。整個結構簡單，易於實現對單個電極單元的控制，且能集成在微小的矽片上， 可通過減少電極對外引出焊盤的數目使整個晶片的面積大大減小。
3) 本發明所設計的微電子晶片裝置集具有生物電信號探測和激勵特徵的微米級電極 陣列、電極單元選擇電路、神經信號探測器陣列和神經信號激勵器陣列於一體。可實現單 —「rr&i乂Li/]iii'萍、取;i大巧Tffl大守廿:fc百不厶j厶i口j^Ji"甲:gii乂ij集矸d。j'舊^"T^迎'"Wi土mji威觀ii丌九。


圖1是本發明神經元和多神經元集群間信號探測和激勵微電子晶片系統功能框圖。圖
中l.電極陣列單元，2鄰定線，3.PCB板，4.焊盤，5.神經細胞，6.矽片，7.引出線，8.神經 信號激勵器陣列，9.神經信號探測器陣列，IO.電極單元選擇電路。
圖2是本發明電極單元實施例電路圖。
圖3是本發明電極單元選擇電路框圖。
圖4是本發明電極單元選擇電路實施例電路圖。
圖5是本發明微電極矩陣的電路圖。
具體實施例方式
如圖1所示，本發明所述的用於探索單個神經元各部位和神經元集群之間神經信號傳 遞特性的裝置，包括按照WxW陣列分布的電極單元l、電極單元選擇電路IO、電極單元l 包括激勵電極12和探測電極14，激勵電極12與神經信號激勵器陣列8連接，探測電極 14與神經信號探測器陣列9連接，在激勵電極12和探測電極14上分別連接有激勵控制開 關11和探測控制開關13，電極單元選擇電路10為由第一級D觸發器鏈17和第二級D觸 發器鏈18組成的具有串並轉換功能的移位寄存器結構，其中第一級D觸發器鏈17由2n 個D觸發器連接構成，第二級D觸發器鏈18也由2n個D觸發器連接構成，第一級D觸 發器鏈17中的所有D觸發器共用一個時鐘信號控制端19，第二級D觸發器鏈18中的所 有D觸發器共用一個時鐘信號控制端20，第一級D觸發器鏈17的信號輸出端連接第二級 D觸發器鏈18的信號輸入端，構成第二級D觸發器鏈18的D觸發器分成兩組，第一組為 1 n，第二組為n+l 2n，第一組D觸發器的輸出端15連接激勵控制開關11 ，第二級D 觸發器鏈18的第二組D觸發器的輸出端16連接探測控制開關13，參考圖2、圖3、圖4 以及圖5。
激勵控制開關11採用第一 MOS管，該第一 MOS管的源極與激勵電極12連接，第一 MOS管的漏極作為激勵信號輸入端Vi，第一 MOS管的柵極作為激勵開關控制端Vie與第 二級D觸發器鏈18的第一組D觸發器的輸出端15連接。
探測控制開關13採用第二 MOS管，該第二 MOS管的漏極與探測電極14連接，第二
MOS管的源極作為探測信號輸出端V。，第二 MOS管的柵極作為探測開關控制端V。e與第
二級D觸發器鏈18的第二組D觸發器的輸出端16連接。
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信號激勵器陣列和微電子神經信號探測器陣列。其中微電極陣列設計採用類似計算機MOS
單管讀寫存儲器的結構，電極單元的激勵行控制開關和探測列開關控制端與電極單元選擇
電路的並行輸出相連，電極單元選擇電路採用具有數據鎖存功能的串行輸入、並行輸出的
移位寄存器，串行輸入的控制信號通過移位寄存器後以多路並行輸出的方式送入電極單元
電路的開關控制端，作為電極單元工作的控制信號。神經信號探測放大器採用行電極單元
共用的形式，用於放大由探測電極從與之接觸的神經元的胞體、樹突和軸突等微觀結構探
測到的神經信號。神經信號激勵器採用列電極陣列單元共用的形式，用於對與激勵電極接
觸的神經元胞體、樹突和軸突等微觀結構進行神經信號激勵。
權利要求
1、一種單神經元及多神經元集群間神經信號傳遞特性探測裝置，包括按照陣列分布的電極單元(1)、該電極單元(1)包括激勵電極(12)和探測電極(14)，在激勵電極(12)和探測電極(14)上分別連接有激勵控制開關(11)和探測控制開關(13)，其特徵在於還包括一電極單元選擇電路(10)，該電極單元選擇電路(10)的第一組輸出端(15)與各行激勵控制開關(11)連接，該電極單元選擇電路(10)的第二組輸出端(16)與各列探測控制開關(13)連接。
2、 根據權利要求1所述的單神經元及多神經元集群間神經信號傳遞特性探測裝置， 其特徵在於所述的電極單元選擇電路(10)為由第一級D觸發器鏈(17)和第二級D觸 發器鏈(18)組成的具有串並轉換功能的移位寄存器結構，所述的第一級D觸發器鏈(17) 中的所有D觸發器共用一個時鐘信號控制端(19)，所述的第二級D觸發器鏈(18)中的 所有D觸發器共用一個時鐘信號控制端(20)，所述的第一級D觸發器鏈(17)的信號輸 出端與第二級D觸發器鏈(18)的信號輸入端連接，所述的第二級D觸發器鏈(18)的第 一組D觸發器的輸出端(15)與激勵控制開關(11)連接，所述的第二級D觸發器鏈(18) 的第二組D觸發器的輸出端(16)與探測控制開關(13)連接。
3、 、根據權利要求1或2所述的單神經元及多神經元集群間神經信號傳遞特性探測裝 置，其特徵在於激勵控制開關(11)採用第一MOS管，該第一MOS管的源極與激勵電 極(12)連接，第一 MOS管的漏極作為激勵信號輸入端(Vi)，第一MOS管的柵極作為 激勵開關控制端(Vie)與第二級D觸發器鏈(18)的第一組D觸發器的輸出端(15)連 接。
4、 根據權利要求1或2所述的單神經元內及多神經元集群間神經信號傳遞特性探測 裝置，其特徵在於探測控制開關(13)採用第二MOS管，該第二 MOS管的漏極與探測 電極(14)連接，第二MOS管的源極作為探測信號輸出端(V。)，第二MOS管的柵極作 為探測開關控制端(V。e)與第二級D觸發器鏈(18)的第二組D觸發器的輸出端(16) 連接。
全文摘要
本發明公開了一種用於探索單個神經元各部位和神經元集群之間神經信號傳遞特性的裝置，包括按照陣列分布的電極單元、該電極單元包括激勵電極和探測電極，在激勵電極和探測電極上分別連接有激勵控制開關和探測控制開關，還包括一用於控制激勵控制開關和探測控制開關的電極單元選擇電路。本發明採用電極單元選擇電路連接電極單元的控制開關，即激勵控制開關和探測控制開關，從而對電極單元進行選擇控制，減少了電極單元的激勵控制開關和探測控制開關引出線的總數目，在實現電極點工作狀態可控的同時，大幅度減小電極對外引出線的數目，克服了電極陣列的數目受限於引出線數目的問題。
文檔編號G01N33/48GK101349691SQ200810196369
公開日2009年1月21日 申請日期2008年9月3日 優先權日2008年9月3日
發明者呂曉迎, 潘海仙, 王志功 申請人:東南大學