一種3,5-二取代吡唑的合成方法

2023-04-24 07:55:51 2

專利名稱：：一種3,5-二取代吡唑的合成方法
技術領域：
：本發明涉及一種3，5-二取代吡唑的實用合成方法，通過合理的實驗手段得到合成3，5-二取代吡唑的優化反應條件。
背景技術：
：吡唑類化合物具有廣泛生物活性[ChineseJournalofPesticides;2005;44;491-495.]。在醫藥和農藥方面，其應用範圍極其廣泛，已涉足除草、殺蟲、殺蟎、殺菌和植物生長調節等多個領域[ModernAgrochemicals;2006;5;6-12.]。近年來，3，5-二取代吡唑的研究取得了較大進展，應用也越來越廣泛。3，5-二取代吡唑的合成方法有1)a，P-不飽和酮與肼[Bull.Chem.Soc.Jpn.;1991，68,719-720.]或l，3-二酮與肼關環合成法[丄Organomet.Chem.;2004,689,3265-3274.];2)醛類化合物在肼類化合物的存在下與炔反應的合成法。後者是較為新興的合成方法。在上述醛+肼+炔的合成反應中，文獻報導[丄Org.Chem.;2003,68,5381-5383.]存在反應時間長，炔的用量大及收率不高等缺點，使得此類吡唑化合物的合成存在諸多問題，存在難以實現合成大量3，5-二取代吡唑化合物的缺點。文獻中報導，醛跟肼反應先得到重氮類化合物，此化合物在鹼存在下與炔反應即可得到3，5-二取代吡唑。這種採用一鍋煮的方法較之前的方法有了較大的改進，為進行吡唑化合物的大量合成奠定了一定的基礎。但是，在重複文獻的工作中，我們發現了諸多問題。在文獻中報導的幾例吡唑化合物的合成中，收率在20-60%之間；同時反應時間長達48小時且炔類化合物的用量高達5個當量。這些問題使得分離純化難度大，合成成本高，經濟性差，從而不利於吡唑類化合物的大量合成。
發明內容本發明的目的是開發一種簡潔方便經濟的3，5-二取代吡唑的實用合成方法，主要解決現有合成方法存在分離純化難度大，合成成本高，經濟性差的技術問題，本發明釆用合理的溶劑篩選，通過對反應物用量、反應時間及反應溫度的考察以提高合成效率，降低成本，從而能夠進行3，5-二取代吡唑類化合物的大量合成。本發明的技術方案:本發明中3，5-二取代吡唑的合成工藝如下將溶於溶劑中的醛類化合物先與磺醯肼類化合物反應得到重氮類化合物，重氮類化合物在鹼存在下與炔反應得到3，5-二取代吡唑。其特徵在於所用的溶劑為甲苯；第一步反應中醛類化合物與磺醯肼類化合物的摩爾比為1;第二步加入的鹼為NaOH水溶液，NaOH含量與肼相同當量；第三步加入1.5當量的炔類化合物，反應後經常規處理得到純淨目標產物，化學反應式為formulaseeoriginaldocumentpage4反應式中Ar'代表芳香環取代基，R'為甲基或者對甲基苯基，&2為芳香環取代基。考慮到文獻中的諸多不足，我們對條件進行了技術上的改進，以求開發出一種簡潔、方便、經濟的3，5-二取代吡唑的實用合成方法，採用合理的溶劑篩選，通過對反應物用量、反應時間及反應溫度的考察以提高合成效率，降低成本，從而能夠進行3，5-二取代吡唑類化合物的大量合成。我們以文獻中的一個化合物為例進行條件優化，反應方程式如下formulaseeoriginaldocumentpage4首先在文獻報導的條件下進行了溶劑的篩選，見表l;同樣條件下，以甲苯作為溶劑收率明顯提高，以下我們選取甲苯作為溶劑。表h使用不同溶劑對反應結果的影響溶劑名稱反應分離收率(%)1，4-二氧六環67甲苯89四氫呋喃72其它反應條件1)1:2=1(摩爾比)，室溫，3小時；2)室溫，20分鐘；3)A一C三CH，5當量；50。C，48小時。其次，固定甲苯為溶劑，改變第三步中的反應溫度，從而優選反應條件。溫度的選擇及反應結果見表2。由表2可知，反應溫度在45。C時反應結果最佳。表2:第三步中反應溫度對反應結果的影響第三步中反應溫度(°C)反應分離收率(%)室溫(25)45658575908984其它反應條件1)1:2=1(摩爾比)，室溫，3小時；2)室溫，20分鐘；3)At2CeCH，5當量；48小時。_第三，我們考察了第三步中反應時間對反應結果的影響，結果如表3所示。表中可以看出，反應進行12個小時後，反應完全，繼續延長反應時間對反應收率沒有進一步提高。因此我們選取最佳反應時間為12小時。表3:第三步中反應時間對反應結果的影響tableseeoriginaldocumentpage5其它反應條件1)1:2=1(摩爾比)，室溫，3小時；2)室溫，20分鐘；3)Ar2C^CH，5當量，45。C。_最後，我們對第三步中炔的用量進行了優化篩選，我們分別選取炔的當量為1.5、2.5、3.5和5。用量對反應結果的影響如表4所示。可以看出炔的用量為1.5個當量時，反應就很完全。而當量的增加並不能顯著的提高反應收率，為此考慮到經濟性，我們選取炔的當量數為1.5。表4:第三步中炔的用量對反應結果的影響tableseeoriginaldocumentpage6通過對以上條件的優化，我們得到較佳的反應條件。即當以甲苯作為溶劑，反應溫度45。C左右，反應時間12小時左右，第三步中炔的當量數為1.5時，反應結果尤佳。同時，我們用甲基磺醯肼代替對甲苯磺醯肼進行同樣的試驗，發現試驗結果良好。化學反應式如下formulaseeoriginaldocumentpage6在上述3，5-二取代吡唑的合成工藝中，第一步反應中醛類化合物與對甲苯磺醯肼或甲基磺醯肼的摩爾比為1，反應溫度常溫，反應時間3小時；第二步加入與肼同當量的NaOH水溶液，反應溫度常溫，反應時間20分鐘；第三步加入1.5個當量的炔類化合物，升溫至45°C左右，攪拌12小時。後處理後得到產品，縛度高達95%，收率80-90%左右。本發明的有益效果-本發明合成方法簡潔、經濟，大大減少炔的用量及縮短反應時間，且收率較文獻報導提高。本發明可以運用於合成大量的3，5-二取代吡唑類化合物。具體實施例方式實施例一第一步，將對甲氧基苯甲醛(136mg,lmmol)溶於6mL甲苯中，然後加入對甲苯磺醯肼(186mg,1mmol)，室溫下攪拌3小時；第二步，加入5mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.2mL，lmmol)，室溫攪拌20分鐘；第三步，加入苯乙炔(153mg,1.5mmo1)，升溫到45°(:,反應12小時後反應完畢。冷卻到室溫，旋蒸掉溶劑及少許水後用乙酸乙酯溶出有機相，LCMS顯示粗產品純度85%。將上文中粗產品通過製備板分離，得到220mg產品，核磁共振氫譜["HNMR(400MHz,CDC13):S=7.72(d,2H)，7.63(d，2H),7.38(t,2H),7.32(t,1H),6.90(d,2H)，6.75(s,1H)，3.82(s,3H)]顯示結構正確；m/z=251(M+H+)。由對甲氧基苯甲醛計算，收率88%。實施例二Br第一步，將5-溴吡P定-3-甲醛(186mg,lmmol)溶於6mL甲苯中，然後加入對甲苯磺醯肼(186mg,1mmol)，室溫下攪拌3小時;第二步，加入5mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.2mL，lmmol),室溫攪拌20分鐘；第三步，加入苯乙炔(153mg，1.5mmol),升溫到45。C,反應12小時後反應完畢。冷卻到室溫，旋蒸掉溶劑及少許水後用乙酸乙酯溶出有機相，LCMS顯示粗產品純度96%。將上文中粗產品通過製備板分離，得到260mg產品，核磁共振氫譜['HNMR(400MHz，CDC13):S=9.15(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H)，7.72(d,2H)'7.38(t，2H)，7.32(t,1H),=6.75(s，1H)]顯示結構正確；m/z-301(M+H^。由5-溴吡啶-3-甲醛計算，收率86%。第一步，將對苯甲醛(106mg,lmmol)溶於6mL甲苯中，然後加入對甲苯磺醯肼(186mg，1mmol),室溫下攪拌3小時；第二步，加入5mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.2mL,lmmol)，室溫攪拌20分鐘；第三步，加入對甲基苯乙炔(174mg,L5mmo1),升溫到45。C,反應12小時後反應完畢。冷卻到室溫，旋蒸掉溶劑及少許水後用乙酸乙酯溶出有機相，LCMS顯示粗產品純度91%。將上文中粗產品通過製備板分離，得到210mg產品，核磁共振氫譜^HNMR(400MHz，CDC13):5=7.72(d,2H),7.63(d,2H),7.32(t,1H)，7.18(d,2H),6.90(d，2H)，6.75(s，1H)，2.18(s,3H)]顯示結構正確；m/z=235(M+H+)。由苯甲醛計算，收率90%。第一步，將對甲氧基苯甲醛U06mg,lmmol)溶於6mL甲苯中，然後加入甲基磺醯肼U10mg，1mmol)，室溫下攪拌3小時；第二步，加入5mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.2mL，lmmol)，室溫攪拌20分鐘；第三步，.加入苯乙炔(153mg,1.5mmo1),升溫實施例三實施例'四到45°(3,反應12小時後反應完畢。冷卻到室溫，旋蒸掉溶劑及少許水後用乙酸乙酯溶出有機相，LCMS顯示粗產品純度89。/。。將上文中粗產品通過製備板分離，得到212mg產品，['HNMR(400MHz，CDC13):S=7.72(d,2H)，7.63(d,2H)，7.38(t,2H)'7.32(t,1H)，6.90(d,2H),6.75(s，1H)，3.82(s,3H)]顯示結構正確；m/z=251(M+H+)。由對甲氧基苯甲酸計算，收率85%。權利要求1、一種3，5-二取代吡唑的合成方法，將溶於溶劑中的醛類化合物先與磺醯肼類化合物反應得到重氮類化合物，重氮類化合物在鹼存在下與炔反應得到3，5-二取代吡唑。其特徵在於，第一步反應中所用的溶劑為甲苯，醛類化合物與磺醯肼類化合物的摩爾比為1，；第二步加入的鹼為NaOH水溶液，NaOH含量與肼同當量，；第三步加入炔類化合物，炔用量為1.5當量數，反應後經常規處理得到純淨目標產物，化學反應式為R1＝Me，p-MeC6H4反應式中Ar1代表芳香環取代基，R1為甲基或者對甲基苯基，Ar2為芳香環取代基。2.根據權利要求l所述的一種3,5-二取代Ptl;唑的合成方法，其特徵在於所述的第一步反應溫度為常溫，反應時間為3小時。3.根據權利要求l所述的一種3，5-二取代吡唑的合成方法，其特徵在於所述的第二步反應溫度為常溫，反應時間為20分鐘。4.根據權利要求l所述的一種3,5-二取代吡唑的合成方法，其特徵在於第三步反應升溫至45。C左右，攪拌12小時。5.根據權利要求1所述的一種3,5-二取代吡唑的合成方法，其特徵在於所述的磺醯肼類化合物為甲基磺醯肼和對甲本磺醯肼。全文摘要本發明涉及3，5-二取代吡唑的實用合成方法。解決了已知方法既有存在反應時間長，炔的用量大，收率不高以及難以實現大量化合物合成等缺點。技術解決方案是將溶於溶劑中的醛類化合物先與磺醯肼類化合物反應得到重氮類化合物，重氮類化合物在鹼存在下與炔反應得到3，5-二取代吡唑，其特徵在於，所用的溶劑為甲苯，第一步反應中醛類化合物與磺醯肼類化合物的摩爾比為1；第二步加入的鹼為NaOH水溶液，NaOH含量與肼同當量；第三步加入1.5當量的炔類化合物，反應後經常規處理得到純淨目標產物。文檔編號C07D401/04GK101407496SQ20071009413公開日2009年4月15日申請日期2007年10月12日優先權日2007年10月12日發明者麗季,革李,李建源,祝柏,潘雪華,賀海鷹,陳曙輝申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司