脫乙醯酶抑制劑和其用途的製作方法
2023-04-23 17:08:36 1
專利名稱：脫乙醯酶抑制劑和其用途的製作方法
脫乙醯酶抑制劑和其用途相關申請案交叉參考本申請案根據35U. S. C. § 119(e)主張2008年7月23日提出申請的美國臨時專利申請案USSN 61/082,899的優先權，其以引用的方式併入本文中。
背景技術：
努力鑑別影響特定生物功能的小有機分子以影響生物學和醫學二者。這些分子用作治療劑和生物功能的探針。在來自新興化學遺傳學領域的一個實例中，其中小分子可用於改變其所結合的生物分子的功能，這些分子已經通過作用於化學蛋白質剔除、由此造成蛋白質功能喪失而用於闡明信號傳導途徑(施賴伯(khreiber)等人，美國化學會志 (J.Am· Chem. Soc. )，1990，112，5583 ；米奇森(Mitchison)，化學與生物(Chem. and Biol.), 1994，1，3)。另外，由於這些小分子與具體生物靶的相互作用和其影響特定生物功能的能力，其也可用作候選物用於治療劑開發。最近特別感興趣的一種生物靶是組蛋白脫乙醯酶(參見例如，關於使用組蛋白脫乙醯酶的抑制劑治療癌症的討論馬克斯(Marks)等人，癌症自然評論(Nature Reviews Cancer) 2001，1，194 ；約翰斯頓(Johnstone)等人，藥物發現自然評論(Nature Reviews Drug Discovery) 2002，1，287 ；還參見美國專利第 7, 250, 504 號；美國專利第 6，777，217 號；美國公開申請案2005/(^876 ；其每一者以引用的方式併入本文中)。蛋白質通過賴氨酸殘基的乙醯化和脫乙醯化進行轉譯後修飾在調節細胞功能方面起到關鍵作用。HDAC 是鋅水解酶，其通過組蛋白蛋白質和其它轉錄調節劑的N-乙醯基-賴氨酸殘基的脫乙醯化調節基因表達(哈西格(Hassig)等人，化學生物學新見(Curr. Opin. Chem. Biol.) 1997, 1，300-308)。HDAC參與控制細胞形狀和分化的細胞途徑，且至少一種HDAC抑制劑已展示在治療其它頑固癌症方面有效(沃瑞爾(Warrell)等人，美國國家癌症機構期刊(J. Natl. Cancer Inst.) 1998，90，1621-1625)。已經描述了i^一種利用Si作為輔因子的人類 HDAC(湯頓(Taunton)等人，科學(Science) 1996，272，408-411 ；楊(Yang)等人，生物化學雜誌(J. Biol. Chem.) 1997，272，沘001-沘007 ；葛羅辛格(Grozinger)等人，美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. ki. U.S. A.) 1999，96，4868-4873 ；卡奧(Kao)等人，基因和發育(Genes Dev.) 2000，14，55-66 ；胡(Hu)等人，生物化學雜誌(J. Biol. Chem.) 2000，275， 15254-15264 ；M (Zhou)等人，美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.) 2001, 98，10572-10577 ；文特爾(Venter)等人，科學(Science) 2001，291，1304-1351)。這些成員屬於三種相關類型(I型、II型和IV型)。已經鑑別出利用NAD作為輔因子的另外七種 HDAC0業內仍需要更有效和/或更特異性的脫乙醯酶抑制劑(例如，HDAC抑制劑)用於治療與異常脫乙醯酶活性相關的疾病(例如，癌症)。
發明內容
本發明提供新穎脫乙醯酶抑制劑和製備及使用這些新穎化合物的方法。在某些實施例中，脫乙醯酶抑制劑是組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑。在某些實施例中，脫乙醯酶抑制劑是微管蛋白脫乙醯酶(TDAC)抑制劑。本發明化合物可用於治療增殖性疾病，例如，癌症。舉例來說，在一個方面中，本發提供式(I)新穎化合物，
權利要求
1. 一種式(I)化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中η為4到7且包括4和7。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中η為4。
4.根據權利要求2所述的化合物，其中η為5。
5.根據權利要求2所述的化合物，其中η為6。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中m為0、1或2。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中ρ為0、1或2。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中k為0、1或2。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中m、ρ和k的和為0。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中m、p和k的和為1。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中m、ρ和k的和為2。
12.根據權利要求1所述的化合物，其中民是-以=0)Rb，其中&選自-OR' 或-N(R" )2，其中R'是氫或任選經取代的烷基部分，且其中R"是氫、-0H、任選經取代的芳基部分或任選經取代的雜芳基部分。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中民是-C02H。
14.根據權利要求12所述的化合物，其中&是-OR'；且R'是任選經取代的烷基。
15.根據權利要求14所述的化合物，其中R'是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)215
16.根據權利要求12所述的化合物，其中&選自-NHR"，且其中R"選自-0H、任選經取代的芳基或任選經取代的雜芳基。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中R"是-0H。
18.根據權利要求16所述的化合物，其中R"是任選經取代的芳基部分。
19.根據權利要求18所述的化合物，其中所述芳基部分具有以下結構
20.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
21.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
22.一種醫藥組合物，其包含治療有效量的根據權利要求1所述的化合物和醫藥上可接受的賦形劑。
23.—種抑制脫乙醯酶活性的方法，所述方法包括使脫乙醯酶與根據權利要求1所述的化合物接觸的步驟。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述脫乙醯酶經純化。
25.根據權利要求23所述的方法，其中所述脫乙醯酶存在於細胞中。
26.根據權利要求23所述的方法，其中所述脫乙醯酶是HDAC6。
27.一種治療患有增殖性病症的個體的方法，所述方法包含將治療有效量的根據權利要求1所述的化合物投與給個體的步驟。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述個體為哺乳動物。
29.根據權利要求觀所述的方法，其中所述個體是人類。
30.根據權利要求27所述的方法，其中所述增殖性病症是癌症。
31.根據權利要求27所述的方法，其中所述增殖性病症是發炎性疾病。
32.根據權利要求27所述的方法，其中所述增殖性病症是與皮膚相關的增殖性病症。
33.根據權利要求27所述的方法，其中所述增殖性病症是皮膚T細胞淋巴瘤。
34.根據權利要求27所述的方法，其中所述投與步驟包含經口或經靜脈內投與所述化合物。
全文摘要
本發明提供式(I)新穎化合物和其醫藥組合物。本發明化合物可用作脫乙醯酶抑制劑(例如，組蛋白脫乙醯酶抑制劑)且可用於治療增殖性疾病，例如癌症。特別地，本發明化合物是HDAC6抑制劑。本發明還提供用於製備本發明化合物的合成方法。
文檔編號A61K31/15GK102164888SQ200980137438
公開日2011年8月24日 申請日期2009年7月22日 優先權日2008年7月23日
發明者斯圖爾特·L·施賴伯, 湯偉平, 詹姆斯·埃利奧特·布拉德納 申請人:哈佛大學校長及研究員協會, 達納-法伯癌症研究所有限公司