用於治療精神疾病的3－四氫吡啶－4－基吲哚的製作方法

2023-04-23 17:22:11

專利名稱：用於治療精神疾病的3－四氫吡啶－4－基吲哚的製作方法
技術領域：
本發明涉及一組新的式(I)化合物3-四氫吡啶-4-基吲哚衍生物及其鹽 其中R1為滷素、CF3、C1-3烷基、C1-3烷氧基CN或SCH3-m為0、1或2-R2為H或C1-3烷基-n為3、4、5或6-R3為滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-p為0、1或2已發現式(I)化合物對多巴胺D2-受體有高度的親和力並且是很好的5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI′S)。
本發明化合物優選的式(I)化合物及其鹽是，其中R1為H(即m＝0)或F、Cl、CH3、或CN，和m＝1，R2為H或CH3，n＝4，R3為H(即p＝0)，或F或烷基C1-4，p＝1。特別優選式(I)化合物及其鹽中的(R1)m為F，R2為H，n＝4和p＝0。
已經發現本發明化合物對多巴胺D2-受體和5-羥色胺再攝取位點均有高度的親和力。這種聯合作用對於治療精神分裂症和其他精神疾病是有用的，並且可確保對所有疾病症狀(例如陽性症狀和陰性症狀)能進行更徹底的治療。
化合物在小鼠中有潛力對抗由阿撲嗎啡誘導的爬行行為，顯示了其對多巴胺D2-受體有拮抗劑的活性。化合物加強了小鼠的5-HTP(5-羥色胺)誘導的行為，也顯示了其對5-羥色胺再攝取有抑制劑活性。
化合物在對臨床上相關的抗精神病藥(例如，條件化躲避反應(Theconditioned avoidance response)；Van der Heyden和Bradford，腦行為學研究(Behav.Brain.Res.)，1988，3161-67)和抗抑鬱藥或抗焦慮藥(Suppression of stress-induced vocolization；vander Poel等.，精神藥理學(Psychoharmacology)，1989，97147-148)敏感的治療模型具有活性。
與臨床上相關的多巴胺D2-受體拮抗劑相反的是，在此所描述的化合物對齧齒動物具有較低的僵住症誘導趨勢，並且與現有抗精神病藥相比，化合物的錐體外系副反應較低。
這些化合物對抗抑鬱藥或抗焦慮藥敏感的行為模型的治療效果表明，這種療效可能是化合物所固有的對5-羥色胺再攝取的抑制活性所致。
化合物可用於由多巴胺能或5-羥色胺能系統紊亂所致的中樞神經系統病變或疾病，例如攻擊、焦慮症、孤獨症、眩暈、抑鬱、識別或記憶失調和尤其是精神分裂症和其他精神疾病。
用於與本發明化合物形成適宜酸加成鹽的藥理可接受的酸包括如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸，和有機酸如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸和萘磺酸。
通過用輔助物質如液體和固體載體材料處理，可將化合物及其酸加成鹽製成適於給藥的形式。
按下述獲得式(I)化合物a)式(II)化合物與式(III)化合物反應，其中的符號含義同上並且L是所謂的離去基團，例如溴基。
回流溫度下，於三乙胺或K2CO3和KI存在下的溶劑如乙腈中進行反應，或b)(ⅰ)將式(IV)化合物中的氰基還原成-(CH2)n-NH2 其中A代表-(CH2)n-1-CN基團；和(ⅱ)將所得的胺與任選取代的鄰苯二甲酸酐式(V)化合物反應 式中所用符號含義同上。
反應步驟b(ⅰ)可用如LiAlH4在有機溶劑如四氫呋喃中於回流溫度下進行。
反應步驟(ⅱ)可例如在有機溶劑如四氫呋喃和甲苯中於回流溫度下進行。
採用本領域已知方法，用4-哌啶酮與任選取代的吲哚衍生物反應可獲得方法a)中的式(II)起始化合物。
採用本領域已知方法，用式(II)化合物與式Br-(CH2)n-1-CN的溴烷基腈反應可獲得方法b)中式(IV)的起始化合物。
下述實施例將詳細描述式(I)化合物的製備。
將5-氟-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚(10g，46mmol)、4-溴丁腈(5.6ml，56mmol)、碳酸鉀(6.3g)和碘化鉀(7.6g)在100ml乙腈中的溶液回流加熱18小時。過濾混合物並用84/15/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨衝洗濾器中的殘餘物。濃縮有機層得到10.9g(83％)標題所示的化合物，熔點為152℃。
按實施例1-3所示的方法a)，或按實施例4-6所示的方法b)製備下表所示化合物表
權利要求
1.式(I)化合物及其藥理可接受的酸加成鹽， 其中-R1為滷素、CF3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN或SCH3-m為0、1或2-R2為H或C1-3烷基-n為3、4、5或6-R3為滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-p為0、1或2。
2.如權利要求1的化合物及其藥理可接受的酸加成鹽，其中(R1)m為H、F、Cl、CH3或CN，m＝1，R2為H或CH3，n＝4，(R3)p為H、F或C1-4烷基而p＝1。
3.如權利要求1的化合物及其藥理可接受的酸加成鹽，其中(R1)m為F，m＝1，R2為H，n＝4而p＝0。
4.製備如權利要求1的化合物的方法，其特徵在於a)將式(II)化合物與式(III)化合物反應， 其中L為離去基團；或b)(ⅰ)將式(IV)化合物， 其中A為-(CH2)n-1-CN基團被還原成相應的-(CH2)n-NH2基團；和(ⅱ)將所得的胺與式(V)的鄰苯二甲酸酐化合物反應， 其中R1、m、R2、n、R3和p的含義權利要求1所述。
5.一種藥用組合物，其中含有至少一種如權利要求1的化合物作為活性成分。
6.製備如權利要求5的組合物的方法，其特徵在於將權利要求1的化合物製成適於給藥的形式。
7.一種治療中樞神經系統疾病的方法，其特徵在於使用如權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明涉及一組新的具有有用的藥理特性的3－四氫吡啶－4－基吲哚。這些化合物及其鹽具有通式(Ⅰ)結構,其中R
文檔編號A61K31/475GK1328553SQ99813580
公開日2001年12月26日 申請日期1999年10月15日 優先權日1998年10月16日
發明者M·T·M·圖爾普, J·A·M·范德爾海基頓, B·范威萊特, J·泰普科爾, R·范赫斯, C·G·克斯, G·M·維瑟爾 申請人:杜菲爾國際開發有限公司