鹽酸苯環壬酯的新用途的製作方法
2023-04-24 03:09:16
專利名稱：鹽酸苯環壬酯的新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及酸苯環壬酯在製備用於治療或緩解帕金森病和帕金森症候群藥物中的用途。
鹽酸苯環壬酯，系統命名為2-苯基-2-環戊基-2-羥基乙酸-3-甲基-3-氮雜雙環(3,3,1)壬-9α-酯鹽酸鹽，結構式為 中國專利申請97125424.9和中國專利申請93119491.1公開了它的製備方法和作為抗運動病(暈車、船、機等)藥物的用途。
帕金森病多在老年人中發生，其發病機理還不十分清楚，但有證據表明病人腦內黑質、紋狀體的多巴胺神經元退行性變，導致腦內多巴胺能系統功能低下，膽鹼能系統功能亢進。它主要表現為一系列錐體外系統紊亂症狀如震顫、僵直、運動不能、姿勢反射消失等等。一旦發生即為終身性疾病。中樞抗膽鹼藥治療帕金森病已有百年歷史，在70年代以前為唯一的治療帕金森病藥物。目前，臨床上常用的治療帕金森病的中樞抗膽鹼藥有苯海索、苯甲託品，開馬君等。它們能很有效地控制發病早期的輕度和中度程度症狀，其作用雖不及後來研製的各種多巴胺激動劑強，但具有長期用藥副作用不大，病人能耐受等優點。近年來，越來越多的神經科醫生將中樞抗膽鹼藥作為發病早期的首先用藥。這樣可推遲開始服用多巴胺類藥物的時間，減少多巴胺類用藥量，從而大大減低和推遲多巴胺類藥長期服用時所產生的難以忍受的副作用。
帕金森症候群為由藥物，環境因素或其它神經疾患導致腦內多巴胺系統功能低下，膽鹼能系統功能亢進而出現的與帕金森病相同的一系列錐體外系統紊亂症。如果能消除病因，即可治癒。最為常見的是藥物引起的帕金森症候群。其中最主要的是精神分裂症病人服用吩噻嗪類(如氯丙嗪)，噻噸類(如泰爾登)或丁醯苯類(如氟哌啶醇)具有抗多巴胺作用的精神病治療藥。這些藥主要是在腦紋狀體中競爭性拮抗了多巴胺受體從而起到治療精神病的作用，但卻不可避免地同時使膽鹼能系統功能亢進且和帕金森病的發病機理一樣，產生一系列錐體外系統紊亂的症狀。為保留這些藥物的治療作用，控制它們的副作用，唯一可採用的是中樞抗膽鹼藥。這些藥和抗帕金森病藥完全相同，主要是苯海索、苯甲託品和開馬君。在服用抗精神病藥出現錐體外系統副作用時，加服它們以控制副作用。
本發明的目的是提供治療或緩解帕金森疾病的藥物。
本發明人現已發現鹽酸苯環壬酯可有效緩解帕金森疾病或帕金森綜合症的症狀，與已知治療帕金森病的病的藥物相比，具有更低的ED50。
因此，本發明涉及鹽酸苯環壬酯用於製備用於治療或緩解帕金森病或帕金森症候群藥物的用途。
本發明還涉及治療或緩解金森病或帕金森症候群的方法，其包括將有效量的鹽酸苯環壬酯給予所需的患者。
本發明還涉及用於治療或緩解帕金森病或帕金森症候群的藥物組合物，其包括鹽酸苯環壬酯及藥用載體或賦形劑。
下面的實施例用來詳細說明，但不限制本發明。
實施例1．在氟哌啶醇引起小鼠僵直的模型上，鹽酸苯環壬酯的對抗作用氟哌啶醇是精神分裂症的治療藥物，由於它阻斷腦內多巴胺受體而起治療作用和產生錐體外系統功能紊亂症狀。此模型是公認的帕金森病和帕金森症候群的動物模型之一。
用雄性小鼠200隻，體重20-26克，小鼠腹腔注射氟哌啶醇(上海海普製藥廠生產的注射液5mg/ml，用生理鹽水稀釋成3.0mg/kg/10ml)，120分鐘後，將小鼠前肢放於直徑0.9cm，長100cm，高度3cm的木棍上，小鼠就僵直在這種位置上，開始計時。當小鼠雙前肢均離開木棍或後肢移到木棍上，即判定僵直消失，停止記時。此時間即為僵直時間。給藥組則在注射致僵直的氟哌啶醇後立即給於鹽酸苯環壬酯(五個劑量組，1.0,5.0,10.0,15.0,20.0mg/kg/10ml)灌胃或給予陽性對照藥。
苯海索(三個劑量組10.0,20.0,30.0mmg/kg/10ml)灌胃。同樣將小鼠前肢放在上述木棍上，同法測定僵直時間。以模型組氟哌啶醇平均僵直時間為100％，計算出兩藥及其各劑量組僵直時間的百分率，計算出兩藥縮短僵直時間50％的劑量，即ED50值(見表1)。
從表1可見，酸苯環壬酯在此模型上有明顯對抗作用，其ED50值明顯小於萊海索的ED50值，統計處理P＜0.01，差別非常顯著。
表1．鹽酸苯環壬酯在氟哌啶醇致小鼠僵直模型上的對抗作用
鹽酸苯環壬酯和萊海索比較。*P＜0.01
實施例2．在M膽鹼能受體激動劑檳榔鹼誘發小鼠震顫的模型上，鹽酸苯環壬酯的對抗作用帕金森病和帕金森綜合症的表現，特別是其主要症狀之一的震顫可由M膽鹼受體激動劑引起，這也是公認的帕金森病/症候群的模型之一。用雄性小鼠190隻，體重18-26克，小鼠背部皮下注射檳榔鹼(Sigma公司生產，8.0mg/kg/10ml)。記錄注射後10分鐘內發生震顫的小鼠數。給藥組在皮下給檳榔鹼前45分鐘給鹽酸苯環壬酯(1.0,1.8,2.4,3.0mg/kg/10ml)灌胃或給陽性對照藥萊海索(Sigma公司生產，2.5,5.0,7.5,10.0,12.5mg/kg/10ml)灌胃。同樣觀察給檳榔鹼後10分鐘內出現震顫的動物數，計算出藥物降低震顫發生率50％的劑量，即ED50值(見表2)。
表2.鹽酸苯環壬酯在檳榔鹼致小鼠震顫模型上的對抗作用
鹽酸苯環壬酯和萊海索比較，P＜0.01由表2可知，鹽酸苯環壬酯在此模型上有明顯的對抗小鼠震顫作用，其ED50值明顯低於萊海索的ED50，統計處理P＜0.01。差別非常顯著。
上述二個動物模型證明，本發明具有明顯的抗帕金森病和帕金森症候群的作用。
權利要求
1．下式所示的鹽酸苯環壬酯在製備治療或緩解帕金森病或帕金森 症候群的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及鹽酸苯環壬酯在醫藥領域中的新用途,尤其是該化合物治療或緩解帕金森病和帕金森症候群的作用。
文檔編號A61K31/439GK1312073SQ0110488
公開日2001年9月12日 申請日期2001年2月28日 優先權日2001年2月28日
發明者劉傳繢, 梁起山, 崔文玉, 高佔國 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所