一種合成抗腫瘤藥物奈達鉑的新方法

2023-04-24 03:14:26 1

專利名稱：：一種合成抗腫瘤藥物奈達鉑的新方法
技術領域：
：本發明涉及鉑類抗腫瘤藥物，特別是涉及鉑類抗腫瘤藥物奈達鉑的製備。
背景技術：
：奈達鉑(254-S)是繼順鉑、卡鉑後第三代鉑類抗腫瘤藥物，英文名稱Nedaplatin，化學名稱是順式-乙醇酸-二氨合鉑(II)，分子量為303.20，化學結構式NH3\y。、Z《丄NH3,\0、奈達鉑由日本鹽野義公司開發，1995年6月在日本獲批准上市，目前該品種己由南京東捷藥業有限公司國產化，商品名為捷佰舒。奈達鉑的特點是水溶性好(14.3g/1);毒副作用小，劑量限制毒性為骨髓抑制，無腎毒性和神經毒性；抗癌譜廣，對頭頸部癌、卵巢癌、食道癌、膀胱癌和小細胞肺癌等均有活性。目前可見報導的有關奈達鉑的製備方法有四種，在《TheChemicalSocietyofJ即an》1986年的"Synthesisof(Glycolato-0,0，)DiaMiiineplatinum(II)anditsRelatedComplexes"—文中刊載兩種奈達鉑的合成方法，其合成路線如下方法A:formulaseeoriginaldocumentpage3方法B:formulaseeoriginaldocumentpage3陰離子交換樹脂formulaseeoriginaldocumentpage3以上兩種方法中，方法A的產率低，僅為28%，方法B的產率略高為43y。，但對設備要求高，且需要反應時間長，導致生產周期加長。《中國醫藥工業雜誌》2003年第34巻第6期《順糖氨鉑(II)的合成》-文中也報導了奈達鉑的合成方法，其路線如下formulaseeoriginaldocumentpage4該方法的工藝流程冗長複雜，且引入了重金屬離子Ba2+，為最終產品的精製增加了難度。國家專利《一種合成抗腫瘤藥物奈達鉑的新方法》的合成路線如下formulaseeoriginaldocumentpage4減壓濃縮奈達鉑產品(水溶液)該方法的雜質較多，而且在生產過程中要加入兩種不同性狀的銀鹽，增加了操作的難度。以上的奈達鉑合成方法都存在反應流程長，操作複雜等缺點，因此有必要開發一種生反應周期短、生產成本低以及產率高的奈達鉑製備方發。
發明內容本發明目的在於提供一種產品收率高、生產周期短、生產成本低的奈達鉑製備方法。本發明的奈達鉑製備方法，以順式-二碘二氨合鉑(II)為反應物，其分子式為[Pt(NH3)山]，結構式如下將其加入一定純化水攪拌均勻並加熱至5(TC後，加入乙醇酸銀C2H303Ag反應2-4小時，反應過程中[Pt(NH》山]:C2H303Ag的摩爾比為1:2，濾出AgI沉澱後，濾液以Na0H調節並保持ra值至7左右，在6(TC條件下繼續反應4-6小時，將反應液濃縮，得奈達鉑固體。本發明的化學反應流程為本發明的製備方法的具體如下採用順式一二碘二氨合鉑(n)為起始原料，先加入一定量的水，攪拌均勻後，在避光的條件下加入乙醇酸銀，在506(TC下反應2小時，過濾，以NaOH保持濾液的PH值在7左右，在5060。C條件下反應6小時後，將反應液濃縮，得奈達鉑固體，反應摩爾比為Pt(NH3)2I2:C2H303Ag=1:2。所述的乙醇酸銀結構式如下所述的乙醇酸銀製備方法為將乙醇酸和NaOH水溶後混合，攪拌，以乙醇酸或NaOH調ra值至中性，取AgN03水溶後加入反應液中，快速攪拌，有白色固體生成，靜置l小時後過濾，水洗3次，無水乙醇洗l次，抽乾後將固體移至瓷缽中置於烘箱內，於6(TC下乾燥23小時，反應摩爾比為NaOH:CH2OHCOOH:AgN03=l:1:1，反應過程避光。本發明的奈達鉑合成方法同上述文獻報導的方法相比，反應流程短，即經過一步反應得到奈達鉑的水溶液，水溶液濃縮後得到奈達鉑固體，同時本發明AgOOCCH2OH,過濾的奈達鉑合成方法產率高，同文獻報導產率最高的方法相似，但純度明顯提高。本發明的奈達鉑製備方法工藝流程短，產率高，達60%以上，產品純度好。具體實施例方式發明採用的試劑及材料如下'1.[Pt(亂)山]，分子量為482.98。採用將K2PtCl4溶於適量水中，加入過量分析純KI，30min後加入當量氨水，2小時後過濾沉出的黃色沉澱，分別用水、乙醇洗滌，7(TC乾燥，得[Pt(麗3)2l2]產品，純度》98%。2.NaOH，市售，分析純。3.乙醇酸，進口，分析純，>99%。4.AgN03，市售，分析純。實施例1乙醇酸4.2克，氫氧化鈉2.2克，水溶後混合攪拌，以乙醇酸或氫氧化鈉調節PH值至7，加入9.4克硝酸銀的溶液，攪拌生成白色沉澱，過濾、洗滌(水2遍，無水乙醇l遍)，6(TC烘乾，稱重，得乙醇酸銀8.4克，產率83.67%，銀含量為58.64%(理論值59.01%)。碘鉑10克，加適量去離子水(約300ml)，攪拌均勻並升溫至60°C，緩慢加入乙醇酸銀7.5克，避光攪拌反應3小時，過濾除AgI，濾液加熱至5(TC，攪拌並緩慢滴加氫氧化鈉調節並保持PH值在7左右，避光共反應5小時，將反應液移至旋蒸瓶中減壓濃縮至原體積的1/8，固體析出，冷取過濾、洗滌(水2次，無水乙醇l次)，烘乾，得白色奈達鉑產品3:81克，產率60.85%。經元素分析、紅外光譜及質譜等分析，結構與目！Hk合物一致。元素分析測定值C:7.88%，H:2.62%，N:9.24%,Pt:64.31%。理論值6為C:7.92%，H:3.64%，N:9.24%，Pt:64.36%。組成與理論吻合。紅外光譜吸收:IR光譜(KBr壓片cm—1):N-H(3226);C-H(2915，2831，1447);C=0(1622);C-0(1375);OC(926'904);Pt-N(483);Pt-0(310)。質譜(MS):採用快原子轟擊法，底物為GLY(丙三醇)，測定結果見表l。表ltableseeoriginaldocumentpage7實施例2:乙醇酸4,2克，氫氧化鈉2.2克，水溶後混合攪拌，以乙醇酸或氫氧化鈉調節PH值至7，加入9.4克硝酸銀的溶液，攪拌生成白色沉澱，過濾、洗滌(水2遍，無水乙醇l遍)，5(TC烘乾，稱重，得乙醇酸銀8.2克，產率81.09%，銀含量為58.75%(理論值59.01%)。碘鉑10克，加適量去離子水(約300ml)，攪拌均勻並升溫至6(TC,緩慢加入乙醇酸銀7.5克，避光攪拌反應3小時，過濾除AgI，Agl水洗2次，合併濾液及洗水，共約430ml，加熱至55X:，攪拌並緩慢滴加氫氧化鈉調節並保持PH值在7左右，避光共反應5.5小時，將反應液移至旋蒸瓶中減壓濃縮至原體積的1/8，固體析出，冷取過濾、洗滌(水2次，無水乙醇l次)，烘乾，得白色奈達鉑產品3.89克，產率62.01。％。經元素分析、紅外光譜及質譜等分析，結構與目標化合物一致。元素分析測定值C:7.85%，H:2.68%，N:9.20%，Pt:64.29%。理論值為C:7.92%，H:2.64%，N:9.24%，Pt:64.36%。組成與理論吻合。紅外光譜吸收IR光譜(KBr壓片cm"):N-H(3224);C-H(2912,2832,1444);C=O(1620);C-0(1372);C陽C(928,904);Pt-N(483);Pt-O(310)。質譜(MS):採用快原子轟擊法，底物為GLY(丙三醇)，測定結果見表2。表2m/e相對豐度相應碎片11085[C3H803][H20]+304100分子離子峰39648[Pt(NH3)2(C2H203)][C3H803]H+48812[Pt(NH3)2(C2H2。3)][C3H803]2H+實施例3:乙醇酸4.2克，氫氧化鈉2.2克，水溶後混合攪拌，以乙醇酸或氫氧化鈉調節PH值至8，加入9.5克硝酸銀的溶液，攪拌生成白色沉澱，過濾、洗滌(水2遍，無水乙醇l遍)，6(TC烘乾，稱重，得乙醇酸銀4.2克，產率83.06%，銀含量為58.82%(理論值59.01%)。碘鉑10克，加適量去離子水(約300ml)，攪拌均勻並升溫至6(TC，緩慢加入乙醇酸銀7.5克，避光攪拌反應3小時，過濾除AgI，Agl水洗2次，合併濾液及洗水，共約420ml，加熱至6(TC，攪拌並緩慢滴加氫氧化鈉調節並保持PH值在7左右，避光共反應7小時，將反應液移至旋蒸瓶中減壓濃縮至原體積的1/8，固體析出，冷取過濾、洗滌(水2次，無水乙醇l次)，烘乾，得白色奈達鉑產品3.96克，產率63.12%。經元素分析、紅外光譜及質譜等分析，結構與目標化合物一致。8元素分析測定值C:7.83%，H:2.66%，N:9.20%，Pt:64.33%。理論值為C:7.92%,H:2.64%，N:9.24%，Pt:64.36°/。。組成與理論吻合。紅外光譜吸收IR光譜(KBr壓片cm"):N-H(3221);C-H(2914，2836，1442);C力(1623);C-0(1374);C-C(927,905);Pt-N(486);Pt鄰12)。質譜(MS):採用快原子轟擊法，底物為GLY(丙三醇)，測定結果見表2。表3tableseeoriginaldocumentpage9權利要求1、抗腫瘤藥物奈達鉑的製備方法，其特徵在於採用順式—二碘二氨合鉑(II)為起始原料，先加入一定量的水，攪拌均勻後，在避光的條件下加入乙醇酸銀，在50～60℃下反應2小時，過濾，以NaOH保持濾液的PH值在7～8，在50～60℃條件下反應5～7小時後，將反應液濃縮，得奈達鉑固體，反應摩爾比為Pt(NH3)2I2∶C2H3O3Ag＝1∶2。2、權利要求1所述的抗腫瘤藥物奈達鉬的製備方法，其特徵在於所述的乙醇酸銀結構式如下3、權禾腰求1所述的抗腫瘤藥物奈達鉬的製備方法，其特徵在於所述的乙醇酸銀製備方法為將乙醇酸和NaOH水溶後混合，攪拌，以乙醇酸或NaOH調PH值至中性，取AgN03水溶後加入反應液中，快速攪拌，有白色固體生成，靜置l小時後過濾，水洗3次，無水乙醇洗l次，抽乾後將固體移至瓷缽中置於烘箱內，於60。C下乾燥23小時，反應摩爾比為NaOH:CH2OHCOOH:AgN03=l:h1，反應過程避光。全文摘要本發明涉及抗腫瘤藥物奈達鉑C2H8N2O3Pt的製備方法，工藝流程以順式-二碘二氨合鉑(II)為反應物，加入適量水攪拌均勻後，緩慢加入乙醇酸銀C2H3O3Ag摩爾比Pt(NH3)2I2∶C2H3O3Ag＝1∶2，在50～60℃下反應2-3小時，濾除固體後以NaOH保持pH值在7左右，升溫至50～60℃，共反應6小時，將反應液減壓濃縮，可得奈達鉑固體。本發明的奈達鉑製備方法工藝流程短，產率高，達60％以上，產品純度好。文檔編號C07F15/00GK101475599SQ200910094048公開日2009年7月8日申請日期2009年1月20日優先權日2009年1月20日發明者叢豔偉,鍵何,侯樹謙,劉祝東,普紹平,李永年,欒春芳,王慶琨申請人:昆明貴研藥業有限公司