用於合成藥物的中間體化合物的製備方法
2023-04-24 09:27:26 1
專利名稱：用於合成藥物的中間體化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種製備作為用於合成式(I)化合物的主要中間體的式(2)化合物的新方法，所述式(I)化合物表現出良好的對二肽基肽酶-1V(DPP-1V)的抑制活性，因此可以
用作藥品。
背景技術：
作為已在國際專利公開W006/104356中公開的化合物，式(I)化合物表現出良好的對二肽基肽酶-1V酶的抑制活性，並且因此可以有效地用於治療和預防二肽基肽酶-1V的作用所引起的疾病，包括糖尿病(特別是II型糖尿病)、肥胖等。通過式(2)化合物作為中間體來製備式(I)化合物的方法已在W006/104356中公開。根據所述現有參考文獻，式(I)和(2)的化合物可以通過例如以下反應方案I的方法來製備:反應方案I
權利要求
1.一種製備式(2)化合物的方法，其特徵在於使式(4)化合物與式(5)化合物反應:
2.如權利要求1所述的方法，其包括: (a)通過將鹼加至式(4)化合物和式(5)化合物來進行偶聯反應的步驟， (b)通過加入酸來進行環化以獲得式(2a)化合物的步驟，以及 (c)水解所得的式(2a)化合物以獲得式(2)化合物的步驟:
3.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於P2為叔丁基，並且P3為甲基或乙基。
4.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於G1O為三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或九氟丁磺酸酯。
5.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於R3和R4為氫，並且R5和R6為氟。
6.如權利要求2所述的方法，其特徵在於在步驟(a)中，使用C1-C4三烷基胺作為所述鹼。
7.如權利要求2所述的方法，其特徵在於在步驟(b)中，使用乙酸作為所述酸。
8.如權利要求2所述的方法，其特徵在於在其中P1為Boc且P2為叔丁基的式(2a)化合物的情況下，所述步驟(c)的水解在鹼性條件下進行以選擇性地僅去除保護基團P1和P2中的P2以提供式(2)化合物。
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於使用氫氧化鈉水溶液作為所述鹼。
10.一種製備權利要求1中所定義的式(5)化合物的方法，其包括: (a)還原式(7)化合物以獲得伯醇化合物的步驟；以及(b)使獲得自上述步驟的醇化合物與對應於式(2)化合物的G1O部分的化合物G1反應以獲得式(5)化合物的步驟:
11.如權利要求10所述的方法，其特徵在於在步驟(a)中，利用NaBH4進行還原。
12.如權利要求10所述的方法，其特徵在於在步驟(b)中，所述化合物G1選自以下組中:三氟甲磺酸酐(Tf2O)、三氟甲磺醯氯(TfCl)、甲磺醯氯(MsCl)、甲苯磺醯氯(TsCl)、溴苯磺醯氯(BsCl)、(CF3 (CF2) 3S02) F 和(CF3 (CF2) 3S02) 20。
13.—種製備權利要求1中所定義的式(4)化合物的方法，其包括: (a)通過引入己基團來將式⑶化合物的羧酸轉化為酯基團以獲得式(9)化合物的步驟， (b)選擇性地還原存在於式(9)化合物中的酯基團P5以獲得式(10)化合物的步驟， (c)將G2O離去基團引入式(10)化合物以獲得式(11)化合物的步驟， (d)使式(11)化合物與疊氮化物化合物反應以獲得式(12)化合物的步驟，以及 (e)使式(12)化合物氫化以獲得式(4)化合物的步驟:
14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於P1為Boc，P2為異丙基或叔丁基，並且G2O為三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯。
15.—種製備權利要求1中所定義的式(4)化合物的方法，其包括: (a)將式(13)的羧酸化合物轉化為活性酯，然後使其與仲胺化合物反應以獲得式(14)的醯胺化合物的步驟， (b)還原式(14)化合物的醯胺基團以獲得式(15)的叔胺化合物的步驟，以及 (c)使式(15)的叔胺化合物進行脫苄基反應以獲得式(4)化合物的步驟:
16.—種製備權利要求1中所定義的式(4)化合物的方法，其包括: (a)將式(13)的羧酸化合物轉化為活性酯，然後使其與氮源化合物反應以獲得式(16)的醯胺化合物的步驟， (b)還原式(16)化合物的醯胺基團以獲得式(17)的腈化合物的步驟，以及 (c)使式(17)的腈化合物進行氫化反應以獲得式(4)化合物的步驟:
17.如權利要求16所述的方法，其特徵在於P1為Boc，並且P2為異丙基或叔丁基。
18.如權利要求16所述的方法，其特徵在於在步驟(a)中，使用氯甲酸酯或Boc2O作為活化劑。
19.如權利要求16所述的方法，其特徵在於步驟(a)中所用的氮源化合物為氨氣或銨鹽。
20.如權利要求16所述的方法，其特徵在於在步驟(b)中，利用三氟甲烷磺酸酐和Et3N或者氰尿醯氯和DMF進行所述還原。
21.如權利要求16所述的方法，其特徵在於在步驟(c)中，利用選自鈀、氯化鎳(I)、氧化鉬(IV)和氫氧化鈀的金屬進行所述氫化。
22.如權利要求16所述的方法，其特徵在於在步驟(c)中，利用氫氧化鈀金屬、乙酸和氫氣進行所述氫化。
全文摘要
本發明涉及一種製備作為中間體的式(2)化合物的方法，所述式(2)化合物可以有效地用於製備式(1)化合物，所述式(1)化合物表現出良好的針對二肽基肽酶IV酶的抑制活性。
文檔編號A61P3/10GK103080088SQ201180041893
公開日2013年5月1日 申請日期2011年8月25日 優先權日2010年9月3日
發明者金奉贊, 金圭泳, 李熙琫, 安志恩, 李圭雄 申請人:株式會社Lg生命科學