氨氯地平和煙酸複方製劑的製作方法
2023-05-21 08:32:31 1
專利名稱：氨氯地平和煙酸複方製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於生物製藥領域，具體涉及一種包含氨氯地平和煙酸的複方製劑。
背景技術：
氨氯地平(Amlodipine)是一種鈣離子拮抗劑。鈣離子拮抗劑是臨床用於高血壓治療的主要藥物類別之一，目前常用的例如尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平 (Amlodipine)、硝苯地平(Nifedipine)、非洛地平(Felodipine)、拉西地平(Lacidipine)、 尼卡地平(Nicardipine)等。鈣離子拮抗劑可以阻滯鈣離子進入細胞內，有效地鬆弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，擴張小動脈，減輕心臟後負荷，降低增高了的血壓。尼群地平、 氨氯地平或硝苯地平等二氫吡啶類鈣離子拮抗劑還具有良好的心臟血管效應，諸如逆轉心室肥厚，改善心臟舒張期鬆弛功能，保護腎功能，輕微利尿，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動脈粥樣硬化等作用。氨氯地平作為一種長效鈣離子拮抗劑，它抑制鈣誘導的主動脈收縮作用是硝苯地平的2倍，其特點為與受體結合和解離速度較慢，因此藥物作用出現遲而維持時間長，對血管平滑肌的選擇性作用大於硝苯地平。在心肌缺血者本品可增加心輸出量及冠脈流量，增加心肌供氧及減低耗氧，改善運動能力。此外，本品可能激活LDL受體，減少脂肪在動脈壁累積及抑制膠原合成，因而具有抗動脈硬化作用。氨氯地平口服吸收緩慢，達峰時間為6 8h，生物利用度為64%。臨床上單獨或與其他抗高血壓藥物合用用於原發性高血壓及慢性穩定性心絞痛及變異性心絞痛。煙酸(Niacin Nicitinic Acid)，又稱尼古丁酸、3_吡啶羧酸，化學式為C6H5NO2。煙酸在人體內轉化為煙醯胺，煙醯胺是輔酶I和輔酶II的組成部分，參與體內脂質代謝，組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程。煙酸能夠提高高密度脂蛋白(HDL)水平，降低總血清膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平，在臨床上廣泛用於治療高血脂症。高血壓和高血脂均是發展成心臟病，最終導致不利的心臟病發作的主要危險因素，並且這兩種疾病通常共存，因此開發一種包含對這兩種疾病均有治療作用的活性成分的複方製劑，對患者將是非常有利的。
發明內容
本發明提供一種煙酸和氨氯地平的複方製劑，能夠控制冠心病、動脈粥樣硬化及心絞痛多個危險譜，從而預防或降低冠心病、動脈粥樣硬化及心絞痛的發生。該複方製劑可用於治療哺乳動物高血脂伴高血壓，該複方製劑還可以用於有不利心臟危險的哺乳動物身上達到心臟病危險控制效果。本發明複方製劑包含兩種有效的活性成分，分別為煙酸和氨氯地平，分別處於不同的釋藥單元，即煙酸處於緩釋單元，氨氯地平處於速釋單元。(一 )氨氯地平在本發明複方製劑中，氨氯地平可以是氨氯地平的溶劑化物、酯或其可藥用鹽，如
3苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、左旋馬來酸氨氯地平。在單位製劑中，氨氯地平含量為 2. 5、5 或 10mg。氨氯地平處於複方製劑的速釋片層，還含有其他藥用賦形劑，例如(1)填充劑，可選自以下物質一種或幾種的組合澱粉、可壓性澱粉、糊精、蔗糖、 乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉。優選糖醇類、可壓性澱粉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素。(2)崩解劑，可選自以下物質一種或幾種的組合澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基甲基纖維素。(3)表面活性劑，可選自以下物質一種或幾種的組合吐溫-80、泊洛沙姆。(4)粘合劑，可選自以下物質一種或幾種的組合水、乙醇、羥丙甲纖維素。(5)潤滑劑，可選自以下物質一種或幾種的組合硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鎂、聚乙二醇、硬脂基富馬酸鈉。(6)助流劑，可選自以下物質一種或幾種的組合膠體二氧化矽、粉狀纖維素、三
矽酸鎂、滑石粉。上述賦形劑的用量可以為製備普通製劑的常規用量。所述載體不限於上述種類， 只要適合本發明目的，在製備片劑時通常使用的添加劑均可包括在本發明的處方中。(二)煙酸在本發明複方製劑中，煙酸的含量為500、750或lOOOmg，分散於所述複方製劑的緩釋單元。緩釋單元包括煙酸、緩釋載體、粘合劑、潤滑劑及藥學上適用的其他賦形劑。在該單元中，煙酸的質量百分比約為70% -90% W/W，優選約80% -85% W/W。緩釋載體選自有良好的膨脹性和膠凝性質的纖維素或其衍生物，如羥丙基纖維素 (HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)及其混合物。優選中等粘性的羥丙基甲基纖維素。優選HPMC作為緩釋載體，更優選粘度為約11000-約22000mPas， 優選約13000-約18000mPaS的HPMC。緩釋載體在製劑中的質量百分比為約10. 0% -30. 0% W/W，優選約 15% -20. 0% W/W。粘合劑可以是任何常規已知的藥學上可接受的粘合劑例如PVP、HPC、HEC、EC、聚甲基丙烯酸酯、蠟等。也可以使用上述粘合劑的混合物。在本發明的實施方案中，粘合劑在製劑中的質量百分比約為0. 2% -約3. 25% W/W，更優選約2. 5% -約3. 0% W/W,潤滑劑可以是疏水性的或親水性的，包括本領域的技術人員通常已知的潤滑劑， 例如但不限於滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化植物油等。本發明片劑包含約 0. 5% -約 1. 5% W/W，優選約 0. 85% -約 1. 15% W/W,(三)複方製劑可以為分割的雙片層，或包晶片。以下通過具體的實施例對本發明作進一步詳細的說明。正如本領域技術人員所應知道的，本發明中所表述的實施方案和實施例僅以舉例的目的提供，並不構成對具體技術方案中賦形劑的選擇、組合物的製備方法，以及組合物的用途的限制。
具體實施例方式實施例1處方如下表
權利要求
1.包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，其特徵在於，包含氨氯地平和煙酸作為活性成分， 並且這兩種活性成分處於同一個獨立製劑中。
2.如權利要求1所述的包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，其特徵在於，所述氨氯地平可以是氨氯地平的溶劑化物、酯或其可藥用鹽。
3.如權利要求1所述的包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，其特徵在於，所述氨氯地平選自苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、左旋馬來酸氨氯地平。
4.如權利要求1所述的包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，其特徵在於，所述複方製劑中，包含的氨氯地平的量為2. 5、5或10mg。
5.如權利要求1所述的包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，其特徵在於，所述複方製劑中，包含500,750或IOOOmg煙酸。
6.如權利要求1所述的包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，其特徵在於，所述氨氯地平和煙酸處以不同的釋藥單元。
7.如權利要求6所述的包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，其特徵在於，所述煙酸釋藥單元包含煙酸、緩釋載體、粘合劑、潤滑劑和必要的藥學上適用的其他賦形劑。
8.如權利要求7所述的包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，其特徵在於，煙酸在緩釋片層中的質量百分比約為70% -90% W/W。
9.如權利要求7所述的包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，其特徵在於，所述緩釋載體選自有良好的膨脹性和膠凝性質的纖維素或其衍生物，其在製劑中的質量百分比為約 10. 0% -30. 0% W/W。
10.如權利要求7所述的包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，其特徵在於，所述緩釋載體選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素或其混合物。
全文摘要
本發明提供一種包含氨氯地平和煙酸的複方製劑，並且這兩種活性成分處於同一個獨立製劑中。其中，煙酸處於具有緩釋作用的釋藥單元。所述具有緩釋作用的釋藥單元還包括緩釋載體、粘合劑、潤滑劑，以及必要的藥學上適用的其他賦形劑。所述緩釋載體選自有良好的膨脹性和膠凝性質的纖維素或其衍生物，選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素或其混合物。本發明複方製劑能夠更好地控制冠心病、動脈粥樣硬化及心絞痛多個危險譜，從而預防或降低冠心病、動脈粥樣硬化及心絞痛的發生。該複方製劑可用於治療哺乳動物高血脂伴高血壓，該複方製劑還可以用於有不利心臟危險的哺乳動物身上達到心臟病危險控制效果。
文檔編號A61K31/4422GK102188428SQ20101012353
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月12日 優先權日2010年3月12日
發明者劉俐 申請人:上海天龍藥業有限公司