口服用藥物組合物的製作方法
2023-04-28 03:44:01
專利名稱：口服用藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有二氮雜環庚烷衍生物的口服用藥物組合物。詳細而言，本發明涉及口服用藥物組合物以及該藥物組合物的製造方法，其中，所述口服用藥物組合物含有 3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽，通過配合特定的羥丙基纖維素作為粘合劑，保持崩解性，並且降低壓縮成型時衝附著性等壓片障礙。另外，本發明涉及一種特定的羥丙基纖維素的應用，所述羥丙基纖維素作為粘合劑配合到3-羥基-N1- (4-甲氧基苯甲醯基)-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環庚烷-1-基) 苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽中以製造保持崩解性並且降低衝附著性的口服用藥物組合物。
背景技術：
作為二氮雜環庚烷衍生物的3-羥基-N1- 甲氧基苯甲醯基)-N2- [4- 甲基-1，4- 二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽是由安斯泰來製藥株式會社創製的化合物，其特異性阻礙活化凝血第)(a因子，具有強效抗凝作用， 正在研究開發凝血抑制劑、或者由血栓或栓塞引發的疾病的預防/治療藥(專利文獻1)。藥品製劑通過作為單元操作的「粉碎、混合、造粒、乾燥、壓片、表面改質」等工藝製造，提供給醫療現場。在該藥品為普通製劑的情況下，也要求具有良好的崩解性和溶出度的特性。但是，對藥品製劑賦予該特性時，會在上述製造工藝、特別是壓片工藝中引起壓片障礙(粘衝、粘片)，從而導致製劑部分缺損的成型障礙。在以生產規模進行製造時，這種壓片障礙會成為機器停止的原因，預計生產本身也變得困難。另外，在片劑表面刻印標識碼時， 由壓片障礙引起的刻印缺失也成為較大問題。進而，在實際生產中發生這種衝附著時，需要暫時停止生產、將衝表面的附著物除去的作業，若這種故障經常在生產中發生，則會發展為生產效率降低、因劣質片的增加而質量降低(收率降低)等各種問題。通常，這種壓片障礙通過增加滑石粉或硬脂酸鎂等潤滑劑的量等來解決，但是，增加潤滑劑的量會引起製劑本身成型性降低，並引起伴隨其的硬度降低和磨損度降低，因此， 優選儘可能避免用這種方法解決問題。另外，通過對壓片工藝時使用的衝模及衝(臼杵) 表面實施拋光，能夠防止壓片障礙，但是拋光的效果不長久，經過磨損仍然發生壓片障礙， 不能得到根本的解決。為了改善衝附著，公開了在衝附著性藥物原粉末中配合用含有增塑劑的包衣用組合物包衣後的顆粒、再壓片而成的藥物製劑(專利文獻2)。另外，為了提供能夠儘可能防止熔點為70 150°C的生理活性成分粘衝而進行壓片的片劑用組合物及壓片方法，公開了一種片劑用組合物，其特徵在於，配合平均粒徑1 100 μ m的結晶性粉末(專利文獻3)。但是，任一項文獻所述的技術均是改善藥品製劑製造時的附著性的技術，而不是用於保持作為藥品製劑的良好的崩解性並且改善壓縮成型時的衝附著性的技術。所以期望對保持3-羥基-N1- (4-甲氧基苯甲醯基)-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環庚烷基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的崩解性並且改善衝(金屬)附著性的技術、 藥物組合物、以及該組合物的製造方法進行更進一步的技術開發。專利文獻1 國際公開第W02001/074791號小冊子(日本專利第3788349號說明書)專利文獻2 日本特開2007-169273號公報專利文獻3 日本特開平10-59842號公報
發明內容
在製劑化研究中明確了 3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1， 4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽具有衝(金屬) 附著性。本發明的課題在於提供保持具有衝附著性的化合物3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的崩解性、並且降低衝附著性等壓片障礙的口服用藥物組合物、以及該組合物的製造方法。另外，本發明的課題還在於提供一種特定的羥丙基纖維素作為粘合劑的使用，所述羥丙基纖維素配合到3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽中，用於製造保持崩解性並且降低衝附著性等壓片障礙的口服用藥物組合物。在這種情況下，本發明人對含有3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4- 二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的藥物組合物進行了專心研究，結果發現，在現有技術中，壓縮成型時會發生附著在衝或衝模上的壓片障礙(粘衝、粘片)。另外，可知通過添加的成分雖然可以改善衝附著等壓片障礙，但會引起片劑的崩解性變差，並伴有藥物溶出延遲。本發明人為了解決上述課題進行了專心研究， 結果發現，通過選擇使用特定的水溶性聚合物，能夠降低壓縮成型時的衝附著等壓片障礙， 並能夠保持片劑的良好崩解性，從而完成了本發明。SP，本發明提供[1], 一種口服用藥物組合物，其含有3-羥基-N1-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基) 苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽、以及在2%水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且小於約150mPa · S、或者在5% 水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S以上且400mPa · S以下的羥丙基纖維素；[2],如[1]所述的口服用藥物組合物，其中，所述羥丙基纖維素在2%水溶液中 20°C下的粘度為約6mPa · S以上且約IOmPa · S以下；[3],如[1]或[2]所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對於 3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約2 約720重量/重量％ ；[4],如[1] [3]中任一項所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1-(4-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約4 約360重量/重量％ ；[5],如[1] [4]中任一項所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1-(4-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約7 約25重量/重量％ ；[6],如[1] [5]中任一項所述的口服用藥物組合物，其特徵在於，組合物在5分鐘以內崩解；[7], 一種口服用藥物組合物的製造方法，其包括在3-羥基-N1- (4-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4- (4-甲基，4_ 二氮雜環庚烷基) 苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽中配合在2%水溶液中20°C下的粘度為約 6mPa · S以上且小於約150mPa · S、或者在5%水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S以上且 400mPa · S以下的羥丙基纖維素；[8],如[7]所述的口服用藥物組合物的製造方法，其中，所述羥丙基纖維素在2% 水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且約IOmPa · S以下；[9],如[7]或[8]所述的口服用藥物組合物的製造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1- (4-甲氧基苯甲醯基)-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環庚烷-1-基) 苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約2 約720重量/重量％ ；[10].如[7] [9]中任一項所述的口服用藥物組合物的製造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約4 約360重量/重量％ ；[11].如[7] [10]中任一項所述的口服用藥物組合物的製造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約7 約25重量/重
量％ ；[12].如[7] [11]中任一項所述的口服用藥物組合物的製造方法，其特徵在於， 組合物在5分鐘以內崩解；[13]. —種羥丙基纖維素的應用，所述羥丙基纖維素在2%水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且小於約150mPa · S，或者在5%水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S 以上且400mPa · S以下，所述羥丙基纖維素作為粘合劑配合到3-羥基-N1-Q-甲氧基苯甲醯基)-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽中以製造保持崩解性並且降低壓縮成型時的衝附著性的口服用藥物組合物。根據本發明，可以提供一種藥品製劑，其(1)能夠保持藥物良好的崩解性、(2)能夠降低壓縮成型時的衝附著性等壓片障礙。
具體實施例方式下面，對本發明的口服用藥物組合物進行說明。在本說明書中，「衝附著」是指如下現象在壓片中藥物或壓片粉末附著於衝的壓片表面，進而繼續壓片時，由衝模和衝上的附著物導致片劑的刻印缺損，或由壓片粉末增多導致未包衣片(素錠)表面失去光澤，或未包衣片表面上形成凹凸。在本說明書中，衝附著性的評價如下進行，用壓片機實施壓片後，目測觀察衝表面、作為其他方式用顯微鏡觀察衝表面，根據衝表面是否有汙點來評價衝附著性。在本說明書中，崩解性的評價使用6片硬度為50N以上的片劑，按照日本藥典中一般試驗法進行。詳細而言，以水作為試液，將放入1片片劑的試驗器安裝在垂直軸(受軸) 上，並放入燒杯中，調節使其每分鐘反覆29 32次、振幅為53 57mm平滑地進行上下運動。試驗器在最下方時，使下方篩網距燒杯底部為25mm，加入燒杯中的試液量使得在試驗器處於最下方時，試驗器上表面與試液上方液面一致。試液的溫度保持在37士2°C，測定直至片劑崩解的時間。以6片的平均值作為崩解時間。在本說明書中，「良好的崩解性」是指，例如在一般試驗法中測定的崩解時間為5分鐘以內，優選4分鐘以內。本發明中使用的藥物即3-羥基-N1-(4-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-(4-甲基-1， 4_ 二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺(以下有時簡稱化合物A)，由以下結構式所示，日本專利第3788349號說明書中公開了含有化合物A的二氮雜環庚烷衍生物。
權利要求
1.一種口服用藥物組合物，其含有3-羥基-N1-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽、以及在2%水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且小於約150mPa · S、或者在5%水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S以上且400mPa · S以下的羥丙基纖維素。
2.如權利要求1所述的口服用藥物組合物，其中，所述羥丙基纖維素在2%水溶液中 20°C下的粘度為約6mPa · S以上且約IOmPa · S以下。
3.如權利要求1或2所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1， 2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約2 約720重量/重量％。
4.如權利要求1 3中任一項所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約4 約360重量/重量％。
5.如權利要求1 4中任一項所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約7 約25重量/重量％。
6.如權利要求1 5中任一項所述的口服用藥物組合物，其特徵在於，組合物在5分鐘以內崩解。
7.一種口服用藥物組合物的製造方法，其包括在3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4- 二氮雜環庚烷-1-基) 苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽中配合在2%水溶液中20°C下的粘度為約 6mPa · S以上且小於約150mPa · S、或者在5%水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S以上且 400mPa · S以下的羥丙基纖維素。
8.如權利要求7所述的口服用藥物組合物的製造方法，其中，所述羥丙基纖維素在2% 水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且約IOmPa · S以下。
9.如權利要求7或8所述的口服用藥物組合物的製造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約2 約720重量/重量％。
10.如權利要求7 9中任一項所述的口服用藥物組合物的製造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-G-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約4 約360重量/重量％。
11.如權利要求7 10中任一項所述的口服用藥物組合物的製造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對於3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-G-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽的量為約7 約25重量/重量％。
12.如權利要求7 11中任一項所述的口服用藥物組合物的製造方法，其特徵在於，組合物在5分鐘以內崩解。
13.一種羥丙基纖維素的應用，所述羥丙基纖維素在2%水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且小於約150mPa · S、或者在5%水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S以上且400mPa · S以下，所述羥丙基纖維素作為粘合劑配合到3-羥基-N1-Q-甲氧基苯甲醯基)-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽中以製造保持崩解性並且降低壓縮成型時的衝附著性的口服用藥物組合物。
全文摘要
本發明提供口服用藥物組合物以及其製造方法，所述口服用藥物組合物含有3-羥基-N1-(4-甲氧基苯甲醯基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲醯基]-1，2-苯二胺或其製藥學上允許的鹽、以及在2％水溶液中20℃下的粘度為約6mPa·S以上且小於約150mPa·S、或者在5％水溶液中25℃下的粘度為75mPa·S以上且400mPa·S以下的羥丙基纖維素。
文檔編號A61K9/20GK102170885SQ200980138740
公開日2011年8月31日 申請日期2009年9月28日 優先權日2008年9月30日
發明者保地毅彥, 大場慎介, 箱守正志, 迫和博 申請人:安斯泰來製藥株式會社