一種克拉黴素腸溶藥物組合物的製作方法

2023-04-26 00:51:06

專利名稱：一種克拉黴素腸溶藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種克拉黴素腸溶藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
克拉黴素抗菌機理是作用於細菌70S系統中的核蛋白體50S亞單位，阻礙細菌蛋白質的合成，屬長期抑菌劑。對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等有抑制作用，對部分革蘭陰性菌如流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、淋病奈瑟菌、嗜肺軍團菌和部分厭氧菌如脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等也有抑制作用，此外對支原體也有抑制作用。本品特點為在體外的抗菌活性與紅黴素相似，但在體內對部分細菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌等的抗菌活性比紅黴素強。克拉黴素對卡那莫拉菌、軍團菌屬的活性是紅黴素的2～4倍，對革蘭氏陰性菌及厭氧菌的活性強於紅黴素，對沙眼衣原體的活性是紅黴素的10倍，並能抑制非典型分支桿菌，對傳統大環內酯類敏感菌的活性顯著增強。
克拉黴素由於抗菌活性強，生物利用度高，較紅黴素易於自胃腸道吸收，半衰期較長，組織分部廣而且濃度高，具有非常廣泛的臨床應用。主要用於呼吸道感染、泌尿生殖道感染、消化道感染、皮膚和軟組織感染等。克拉黴素對治療非淋球菌性尿道炎和衣原體及未知病原的宮頸炎有特效。由於它本身滲透性強，感染部位藥物濃度高，對急慢性上下呼吸道感染的臨床診愈率高於90％，而且安全方便。另外克拉黴素能抑制幽門螺旋桿菌，對治療胃潰瘍有特效，受到醫藥界的普遍關注。美國FDA已批准該藥與洛賽克合用，作為治療幽門螺旋桿菌引起的胃及十二指腸潰瘍的藥物。此外，它也是治療愛滋病患者分枝桿菌感染的首選藥物。克拉黴素的不良反應極為輕微，發生率極低，主要的不良反應是胃腸道反應，因此克拉黴素是口服抗生素的首選藥物之一。克拉黴素的另一個特點是它在體內的活性代謝產物14-羥基克拉黴素的抗菌活性比克拉黴素還要強，治療效果進一步提高。近年來隨著臨床應用的日趨廣泛，克拉黴素也用於非感染性疾病如支氣管哮喘、腫瘤、病態甲狀腺症候群、動脈硬化、降低血清凝血因子I等。
P.O.Erah等研究發現克拉黴素在水溶液中的穩定pH範圍為5.0-8.0，在pH2.0的水溶液中降解半衰期為1.3±0.5h，而在pH2.0胃液中的降解半衰期為1.0±0.04h(Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1997，395-12)。另外Nakagawa等的研究結果為在pH＝1.39時克拉黴素的降解半衰期為17分鐘(Chem Pharm Bull(Tokyo).1992 Mar；40(3)725-8)，這表明克拉黴素在胃液中不穩定，這也和克拉黴素普通口服製劑的生物利用度較低相符合(約50％)；並且克拉黴素屬大環內酯類抗生素，這類藥物普遍存在著胃部刺激的副反應，容易引起患者嘔吐腹瀉等不適。腸溶製劑可以避免藥物在胃液酸性環境下降解。
但是Nakagawa等研究也表明，克拉黴素是難溶性物質，溶解度比較低並且在鹼性條件特別是pH大於6.5時的溶解度明顯小於酸性條件的溶解度。而小腸內的pH通常在pH6.5以上。即使是非腸溶的克拉黴素製劑也面臨因其溶出度低而導致的生物利用度低下的問題。JP60163823披露在克拉黴素的非腸溶製劑中加入有機酸例如檸檬酸(citric acid)以增加其溶解度來提高其生物利用度。因此，腸溶的克拉黴素製劑可能比普通非腸溶的克拉黴素製劑面臨在小腸中溶出困難和吸收不良的可能。
陳曉軍等(醫藥導報，2002，21(11)694-695)報導，克拉黴素的水溶性差，其非腸溶片的溶出度差。在非腸溶片中加入4％的交聯聚維酮能提高其在酸性溶液中(pH5.0的醋酸鈉緩衝液)的溶出度。
塗加生、王平(中國藥師1999，2(1)5-6)報導了一種粒徑約155um的克拉黴素微球，該微球在蒸餾水中幾乎不溶出，在pH6.8的緩衝液中溶出。
但並沒有在酸性條件下不溶出釋放而只在鹼性條件下的溶出釋放，同時生物利用度不低的克拉黴素腸溶製劑的文獻報導。
因此有必要製成生物利用度不低而能利於減少胃部刺激的不良反應的克拉黴素腸溶製劑。

發明內容
本發明的目的在於提供一種使克拉黴素在胃中不溶出釋放而在腸內(鹼性條件下)快速溶出釋放的腸溶藥物組合物。
本發明的目的在於提供一種克拉黴素腸溶藥物組合物，其生物利用度不低於非腸溶的克拉黴素製劑。
本發明涉及一種克拉黴素口服腸溶藥物組合物，所述組合物包含一個或多個單元，每個單元至少含有a)由克拉黴素和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；b)包裹核芯的至少含一種腸溶性的聚合物膜層。
其中所述克拉黴素也可以是其生理上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、酒石酸鹽、乳糖酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、門冬氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽或其他藥用的有機酸鹽或無機酸鹽。
核芯含有按重量計10％-70％的克拉黴素，更優選地核芯含有按重量計20％-60％的克拉黴素。
本發明發現核芯中同時含有羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮和交聯羧甲基纖維素鈉才能使製劑在藥典(如中華人民共和國藥典2005年版二部)規定的腸溶液(鹼性溶液)中快速地溶出。優選地核芯含有按重量計1％-25％的羧甲基澱粉鈉，更優選地核芯含有按重量計5％-15％的羧甲基澱粉鈉。優選地核芯含有按重量計1％-20％的交聯聚維酮，更優選地核芯含有按重量計2％-10％的交聯聚維酮。優選地核芯含有按重量計1％-25％的交聯羧甲基纖維素鈉，更優選地核芯含有按重量計2％-15％的交聯羧甲基纖維素鈉。上述輔料在用於壓片的制粒時可以在制粒前加入，也可在制粒後加入。優選地，一半在制粒前加入，一半在制粒後加入。
一般地，核芯中也可加入填充劑，例如微晶纖維素、澱粉、可壓性澱粉、乳糖、甘露醇、蔗糖或羥丙纖維素，或以上兩種或兩種以上物質的組合，優選的是乳糖和/或微晶纖維素。
核芯中也可以加入一些可能利於克拉黴素溶出的表面活性劑，例如，十二烷基硫酸鈉。
一般地，核芯中也可加入潤滑劑，以利於壓片，例如滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化矽或微粉矽膠，或以上兩種或兩種以上物質的組合。
核芯可以是片劑，用常規的方法把主藥和輔料製成顆粒，烘乾，整粒，加入餘下的輔料和潤滑劑，混勻後用壓片機壓成片芯。
核芯也可以是多個微丸，採用常規的方法，例如滾圓造粒法、擠出滾圓法，將主藥和輔料做成微丸。另一種方法是，用市售的惰性空白丸芯(如NP Pharm公司的Suglets)利用流化床或者滾圓包衣造粒機，將克拉黴素和輔料混合後包裹在空白丸芯上，得到含克拉黴素的丸芯。上述方法製得的核芯中的克拉黴素能夠在鹼性溶液快速溶出釋放。
可以先在核芯上採用常規的方法包一層隔離層，阻止克拉黴素和腸溶包衣聚合物之間發生反應，例如包上相當於核芯重量2％左右的羥丙甲纖維素，可以採用市售的胃溶的歐巴代(Opadry，Colorcon公司)。
也可在製得核芯後，直接在核芯外包裹腸溶膜層。這種膜通常在pH小於5時不溶解，因此能使到核芯在胃中不崩解或不釋放。
腸溶包衣材料選自聚甲丙烯酸銨酯(Methacrylic Acid Copolymers)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀醯酯(HPMCPAS)，或以上兩種或兩種以上物質的組合。例如市售的主要含聚甲丙烯酸銨酯的尤特奇L(Eudragit L，Rhom公司)和尤特奇S(Eudragit S，Rhom公司)、主要含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的歐巴代(Opadry，Colorcon公司)、國產的聚丙烯酸樹脂I號、II號和III號。
通常，在腸溶包膜液中添加增塑劑選自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯類，可改善腸溶材料的成膜性和膜的強度。也可以加入一些抗粘結劑例如滑石粉、二氧化矽等，以利於包膜操作的進行。
通常採用乙醇將腸溶材料和增塑劑溶解，配製成包衣液，然後採用相應的設備將它們包裹到核芯上。片芯通常採用滾筒式的薄膜包衣機噴灑包衣液進行包衣，微丸通常採用噴式流化床將包衣液噴灑到微丸上進行包衣。通常包裹的膜厚度應足以使包裹後的核芯在藥典規定的酸性溶液中保持2小時而不至於出現崩解、裂縫或軟化，或者釋放量小於10％。一般地，膜對於核芯的重量在5-20％。
最後還可以在腸溶膜層外採用常規的方法外包一層隔離層，例如相當於核芯重量2％左右的羥丙甲纖維素，可以採用市售的胃溶的歐巴代(Opadry，Colorcon公司)。隔離層中可以添加允許添加的色素，使之看起來更加美觀和增加產品的標誌，也可以保護腸溶層。
可以將包裹後的多個微丸(通常在0.5-3mm)測定含量，按規格(例如每粒含克拉黴素250mg)裝入硬膠囊製成膠囊劑，以方便服用。
本發明克拉黴素的腸溶組合物產生了良好效果，在胃中2小時不崩解，進入腸內迅速崩解、溶出和吸收，減少胃液對藥物的破壞，從而提高生物利用度和減少不良反應的發生。
為了考察本發明的腸溶效果，我們根據中國藥典2000年版二部附錄XD第二法(二)釋放度測定法進行了研究。
取本品，照中國藥典規定的操作方法操作，以0.1mol/L的鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，於120分鐘時，將樣品轉入另一盛有磷酸鹽緩衝液(pH6.8)900ml的容器中，同法測定。分別於在鹽酸溶液中60分鐘、120分鐘及轉入磷酸鹽緩衝液後45分鐘(總計165分鐘)和60分鐘(總計180分鐘)時取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取本品10片(粒)，研細，精密稱取適量(約相當於平均片重或平均裝量)，加甲醇適量使溶解後，用磷酸鹽緩衝液(pH6.8)製成每1ml中約含克拉黴素0.3mg的溶液，作為對照溶液；精密量取上述溶液各2ml，分別置25ml量瓶中，加磷酸鹽緩衝液(pH6.8)8ml，搖勻，再加硫酸溶液(75→100)10ml，混勻，放置30分鐘，冷卻後，用磷酸鹽緩衝液(pH6.8)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法，在482nm的波長處分別測定吸收度，按兩者吸收度的比值計算每片(粒)的溶出量。
實施例中處方製備的樣品在鹽酸及磷酸鹽緩衝液中溶出量(％)檢測結果

試驗結果表明，克拉黴素的腸溶製劑，具有顯著的腸溶特點在0.1mol/L鹽酸溶液中，2個小時內幾乎沒有釋放出克拉黴素，在磷酸鹽緩衝液(pH6.8)的溶液中，45分鐘時溶出已達到90％以上，從而避免了酸性環境對克拉黴素的破壞，而又能在小腸中快速釋放，可以更好的發揮藥效。
為了進一步驗證克拉黴素腸溶製劑的效果，採用Beagle犬進行了相對生物利用度試驗。根據Qiu和Zhang等指出，犬胃腸的pH、蠕動類型、對食物的反應和胃腸分泌等和人類極其相似，可以用於非控釋製劑的生物利用度評價(Yihong Qiu，Guohua Zhang.Research and development aspects of oral controlled-release dosageforms.InHandbook of Pharmaceutical Controlled-Release Technology，EditorDonaldL.Wise.Marcel Dekker，Inc.，New York，2000)。將6隻健康beagle犬分成兩組，採用單劑量雙周期交叉給藥方法，給予實施例1製備的克拉黴素腸溶片(S3)及克拉黴素普通片各250mg。採用高效液相色譜法測定給藥後不同時刻血漿中克拉黴素的濃度，繪製血藥濃度-時間曲線。根據血藥濃度-時間數據，採用梯形法計算曲線下面積(AUC)值。AUC代表了吸收的程度。結果如下
實施例1腸溶片(S3)與普通片的AUC(h.μg/ml)比較

結果表明按實施例1製備的腸溶片(S3)的AUC和普通片的AUC，差異存在顯著性(P＜0.05)，從而證明了本腸溶製劑的優勢所在。
具體實施例方式
用克拉黴素或其生理上可接受的鹽作為藥理活性物質，通過以下實施方式進一步詳述本發明，但並非限制本發明。
以下實施例中Sn為處方號，n代表數字，重量單位為g，百分比為與核芯重量的百分比(％)。
實施例1以克拉黴素為原料的腸溶片


按處方量稱取過80目篩的克拉黴素、乳糖、微晶纖維素、1/2量的交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、1/2量的羧甲基澱粉鈉，混合均勻後加入適量10％聚維酮水溶液，制粒，乾燥後將乾燥顆粒與1/2量的交聯聚維酮和1/2量的羧甲基澱粉鈉、二氧化矽、硬脂酸鎂與混合均勻，測定含量，按確定的量用壓片機壓片。
將製得的片芯稱重後置包衣鍋內，噴灑包衣液進行包衣，得到腸溶片劑。
實施例2以克拉黴素為原料的腸溶片

具體製備方法同實施例1。
實施例3以克拉黴素鹽為原料的腸溶片


具體製備方法同實施例1。
實施例4克拉黴素腸溶膠囊


將上表處方10、11主藥、輔料混合均勻，置於滾圓包衣造粒機製成微丸，乾燥後，置於包衣鍋內或者沸騰流化床內，噴灑包衣液進行包衣，得到腸溶微丸。丸徑範圍在0.5mm-3mm之間。將微丸灌裝膠囊即得克拉黴素腸溶膠囊。
按上表處方12主藥、輔料，混合均勻後，採用流化床或者滾圓包衣造粒機將主藥輔料混合物包裹在空白微丸上。然後在流化床或者滾圓包衣造粒機中將包衣液包裹在微丸上，丸徑範圍在0.5mm-3mm之間。測定含量，按每粒含克拉黴素250mg將微丸裝入膠囊即得克拉黴素腸溶膠囊。
權利要求
1.一種克拉黴素口服腸溶藥物組合物，所述組合物包含一個或多個單元，每個單元至少含有a)由克拉黴素和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；b)包裹核芯的至少含一種腸溶性的聚合物的膜層。
2.權利要求1的腸溶藥物組合物，核芯含有按重量計10％-70％的克拉黴素。
3.權利要求1的腸溶藥物組合物，核芯含有按重量計1％-25％的交聯羧甲基纖維素鈉。
4.權利要求1的腸溶藥物組合物，核芯含有按重量計1％-20％的交聯聚維酮。
5.權利要求1的腸溶藥物組合物，核芯含有按重量計1％-25％的羧甲基澱粉鈉。
6.權利要求1的腸溶藥物組合物，所述腸溶性的聚合物選自聚甲丙烯酸銨酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀醯酯，或以上一種以上物質的混合物。
7.權利要求1的腸溶藥物組合物，還含有填充劑，表面活性劑，潤滑劑。
8.權利要求7的腸溶組合物，所述填充劑選自微晶纖維素、澱粉、可壓性澱粉、乳糖、甘露醇、蔗糖或羥丙纖維素；所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉；所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化矽或微粉矽膠。
9.權利要求1的腸溶藥物組合物，所述核芯是微丸或片劑的片心。
10.權利要求1的腸溶藥物組合物，是片劑或膠囊製劑。
全文摘要
本發明涉及一種克拉黴素腸溶藥物組合物及其製備方法，本發明的克拉黴素腸溶藥物組合物，包含一個或多個單元，每個單元至少含有a)由克拉黴素和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；b)包裹核芯的至少含一種腸溶性的聚合物膜層。
文檔編號A61P31/04GK1923183SQ20061010399
公開日2007年3月7日 申請日期2006年8月7日 優先權日2005年9月21日
發明者貝慶生 申請人:廣州貝氏藥業有限公司