千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的製備方法以及在該方法中使用的中間體的製作方法
2023-04-26 03:42:06 1
專利名稱：千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的製備方法以及在該方法中使用的中間體的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學和不對稱合成化學領域，更具體而言，涉及具有抗精神分裂症活性的天然產物千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的化學合成方法，尤其是左旋千金藤啶鹼(L-St印holidine，L-SPD)或其衍生物光學異構體的化學合成方法，以及在該方法中使用的新中間體。
背景技術：
精神分裂症是一種嚴重的精神疾病，其臨床治療尚未得到滿意解決。近些年來，神經科學家們已經證明了精神分裂症患者大腦皮層前額葉的多巴KD1受體功能低下與陰性症狀相關，皮層下結構的D2受體功能亢進與陽性症狀相關(Okubo，Y.，Nature, 1997, 385 634 ；Abi-Dargham, A.，Eur. Psychiatry, 2005, 20 :15)。因此，人們提出精神分裂症的新病因學是由於D1受體功能下調，同時&受體機能亢進所導致。基於這一假說，同時具有D1激動和A拮抗雙重作用的化合物應當有可能成為一類最能和精神分裂症病因學相匹配的嶄新的抗精神病藥物。金國章等首次報導四氫原小檗鹼類化合物(THPB)-左旋千金藤啶鹼 (L-stepholidine即L-SPD，其結構式如下)是第一個具有D1激動和D2拮抗雙重作用的先導藥物(Jin GZ, Trends in Pharmacological Science，2002，23 :4)。臨床效用初步表明， L-SPD對陽性和陰性症狀均有療效，對陰性症狀療效更好，有可能成為符合精神分裂症新假
說的新型藥物。
權利要求
1. 一種千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的製備方法，該方法採用如下通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物和通式II所示的亞磺醯胺類化合物為原料，其中通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是，在所述步驟1中，所述的鹼為二異丙基胺基鋰、二(三甲基矽基)胺基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰，並優選二異丙基胺基鋰；鹼的用量相對於通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物為1到3當量；所用溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；反應溫度為-80°C至_20°C ；通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物與鹼作用的時間為10至60分鐘；通式II所示的亞磺醯胺類化合物的用量相對於通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物為0. 9至1. 5當量，加入亞磺醯胺類化合物後的反應時間為30至120分鐘。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是，在所述步驟2中，當R3為三甲基矽基、三乙基矽基、叔丁基二甲基矽基或叔丁基二苯基矽基時，亞磺醯基 R4S(O)-與R3 —起脫除，脫保護反應以甲醇、乙醇、異丙醇、水或水與上述醇組成的混合物為溶劑，在鹽酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸作用下脫除；當R3為苄基，先以前述方法脫除亞磺醯基R4S (0) _，再以鈀碳或氫氧化鈀/碳為催化劑， 以氫氣、甲酸或環己烯為氫供體進行脫除苄基；當R3為4-甲氧基苄基或3，4- 二甲氧基苄基時，先以前述方法脫除亞磺醯基R4S (0)-， 再以硝酸鈰銨或二氯二氰基苯醌氧化的方式脫除4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是，在所述步驟3中，反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水或水與上述醇組成的混合物，反應所用的鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應溫度為-20°C至溶劑回流溫度，反應時間為4至48小時。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是，在所述步驟4中，環化分兩步反應進行第一步將內醯胺類化合物V與磺醯氯反應得磺酸酯，其中所用的磺醯氯為甲磺醯氯、 三氟甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯或間硝基苯磺醯氯，反應溶劑可以為吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，反應所用的縛酸劑為吡啶、對二甲胺基吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺，反應溫度為-20°C至溶劑回流溫度，反應時間為4至48小時；第二步將第一步所得的磺酸酯在鹼作用下轉化為通式VI所示的化合物，反應以四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚作溶劑，以氫化鈉、氫化鈣、二異丙基胺基鋰或二(三甲基矽基) 胺基鋰為鹼，反應溫度為-20°C至溶劑回流，反應時間為1至M小時。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是，在所述步驟5中，所述還原反應以四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚為溶劑，以氫化鋰鋁、硼烷複合物、硼氫化鉀或硼氫化鈉為還原劑。
7.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是，在所述步驟6中，當Rl = R2 =異丙基時，以二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚為反應溶劑， 優選二氯甲烷，通式VII所示的化合物與三氯化硼或三氯化鋁反應脫除異丙基；當Rl = R2 =苄基時，反應以甲醇、乙醇、四氫呋喃、水或它們的混合物為溶劑，以鈀碳、 氫氧化鈀/碳為催化劑，以氫氣、甲酸或環己烯為氫供體進行脫除；或以鹽酸為溶劑，加熱回流脫除；或以二氯甲烷或氯仿為溶劑，通式VII所示的化合物與三氯化硼或三氯化鋁， 在_80°C至室溫的溫度下反應而脫除。
8.一種如下通式III所示的化合物
9. 一種如下通式II所示的亞磺醯胺類化合物
10. 一種如權利要求9所述的通式II所示的亞磺醯胺類化合物的製備方法，該方法包括
11.一種如下通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物
12.—種如權利要求11所述的通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物的製備方法，該方法包括
13. 一種如下通式IV所示的化合物
14. 一種如下通式V所示的化合物
15. 一種如下通式VI所示的化合物
全文摘要
本發明涉及千金藤啶鹼或其衍生物光學異構體的製備方法以及在該方法中使用的中間體。該方法通過金屬鋰鹽對手性亞胺的加成反應構建手性碳構型，即如下通式I所示的鄰氰基甲苯類化合物在鹼的作用下攫氫，形成金屬鋰鹽，然後與如下通式II所示的S或R構型的亞磺醯胺類化合物進行加成反應，得到相應S或R構型的化合物III，該化合物經脫保護、分子內環化反應、還原反應和脫保護，得到左旋或右旋千金藤啶鹼。本發明分別利用S或R構型的亞磺醯胺為原料，可用一致的反應路線和操作方法分別製備左旋或右旋的千金藤啶鹼或其衍生物。
文檔編號C07C255/59GK102234276SQ20101016337
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月28日 優先權日2010年4月28日
發明者嵇如運, 楊玉社, 程建軍 申請人:中國科學院上海藥物研究所