一種用於治療多發性骨髓瘤的來那度胺的製備方法與流程
2023-05-05 00:11:01
本發明涉及藥物合成技術，具體地，涉及一種用於治療多發性骨髓瘤的來那度胺的製備方法。
背景技術：
來那度胺(lenalidomide)，化學名稱為3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮，該藥物主要用於治療多發性骨髓瘤骨髓以及增生異常綜合症亞型疾病。來那度胺是由美國美國celgene生物製藥公司開發。來那度胺在治療多發性骨髓瘤骨髓以及增生異常綜合症亞型疾病的應用，使得該類疾病的治療效果發生了顯著改善。來那度胺的具體化學結構如下：
鑑於來那度胺良好的應用價值，醫藥工作者對來那度胺及其中間體的製備進行了大量的研究，例如方峰等在中國醫藥雜誌(2008,39(12)：888-890)報導了一種用於治療多發性骨髓瘤的來那度胺的製備方法：
在該方法中，2-甲基-3-硝基苯甲酸在氯化亞碸存在下進行甲酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，然後經溴化，與l-穀氨醯胺甲酯縮合，再經pd/c催化氫化還原，最後鹼性分子內環合得來那度胺。該方法雖然提高了一定的收率，但是來那度胺收率仍然不高，並且步驟繁雜，特別是溴化用到了液溴，對操作者安全有風險、對設備要求高，並且後處理還會帶來環保問題，不利於工業化生產。
wo2016024286公開了一種用於治療多發性骨髓瘤的來那度胺的製備方法，反應如下：
在該方法中，n-溴代丁二醯亞胺(nbs)作為溴化試劑，偶氮二異丁腈(aibn)為引發劑，條件苛刻，不利於工業化生產以及環境保護，並且該方法仍然存在反應步驟多繁雜、來那度胺的收率不高等問題。
因此，本領域仍然亟需一種方法簡單、條件溫和並且收率高的製備來那度胺的方法。
技術實現要素：
本發明的目的在於克服現有的製備來那度胺的方法中步驟繁雜、產品收率低的缺陷，提供一種更適合工業化規模生產並且收率高、條件溫和的製備來那度胺的方法。
本發明採用以下技術方案以實現上述發明目的：
一種用於治療多發性骨髓瘤的來那度胺的製備方法，其中，該製備方法包括以下步驟：
1)將2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯與3-氨基-2,6-哌啶二酮在四甲基乙二胺(tmeda)和溴化鋅存在下在有機溶劑中進行混合反應得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮；
2)將3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮經催化氫化還原得到來那度胺。
本發明提供的來那度胺的製備方法，以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯為原料通過「一鍋法」得到中間體3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮，繼而通過氫化還原得到來那度胺，方法簡單易行，特別適合工業化生產。
在本發明中，優選情況下，來那度胺的製備方法採用以下具體步驟：
1)將2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化鋅加入到反應容器中，加入有機溶劑並升溫至80～100℃進行混合反應10～16小時，反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮；
2)將3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮、鈀碳加入到裝有乙醇的高壓釜中，通入氫氣在40～50℃還原反應，反應結束，過濾，濾液減壓濃縮，重結晶得到來那度胺。
在本發明中，為了進一步提高目標產物的收率，在步驟1)的混合反應中，優選地，2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯與3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化鋅的摩爾比為1：1.1～1.5：3～5：1.3～2。更優選地，2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯與3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化鋅的摩爾比為1：1.1～1.2：4～5：1.5～1.8。
優選情況下，在步驟1)中，混合反應的溫度為90～95℃，所述有機溶劑為1,4-二氧六環或甲苯，該條件下反應速度最快，並且步驟1)的目標產物的收率最佳。
在本發明的步驟2)中，催化氫化的還原反應可以為本領域常規的催化加氫反應，例如採用鈀碳催化劑，優選地，在步驟2)中，鈀碳的用量為3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮的3～5重量％，所述鈀碳可以為本領域常規使用的鈀碳，例如5-10％的鈀碳。
在步驟2)還原反應中，優選地，通入氫氣的壓力為0.35～0.5mpa。
本發明提供的來那度胺的製備方法的具體路線可表示如下：
在本發明中，可以採用本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如tlc、lcms、gcms等，反應完畢指tlc監測到不過量原料已消失或者lcms、gcms中不過量原料剩餘小於2％。本發明的方法中使用的原料均可通過現有技術製備或商購得到。
本發明提供的來那度胺的製備方法，以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮為原料「一鍋法」實現了3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮的製備，相比於現有的多步方法更加簡捷，避免更多副產物的產生以及滷代中使用不環保試劑，並且3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮也取得了不錯的收率，結合還原反應，使得來那度胺的製備更加簡捷、環保、更適合工業化生產。
對於本發明的其它特徵和優點，隨後通過具體實施方式部分予以詳細說明。
具體實施方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限於說明本發明而不是對本發明的保護範圍的進一步限定。
實施例1
一種用於治療多發性骨髓瘤的來那度胺的製備方法，該製備方法包括以下步驟：
1)將2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯19.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮14.1g(110mmol)、四甲基乙二胺58.1g(500mmol)、溴化鋅48.8g(160mmol)加入到反應容器中，加入250ml1,4-二氧六環並升溫至90℃進行混合反應10～16小時，反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固體3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮26.1g，收率為90.1％，hplc純度99.32％；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:11.04(s,1h),8.47(d,1h),8.19(d,1h),7.86(t,1h),5.20-5.17(m,1h),4.94-4.82(m,2h),2.95-2.88(m,1h),2.63-2.50(m,2h),2.05-2.01(m,1h)。
2)將3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g、5％鈀碳0.4g加入到裝有15ml乙醇的高壓釜中，通入氫氣(通入氫氣的壓力為0.4mpa)，在40,℃還原反應，反應結束，過濾，濾液減壓濃縮，石油醚重結晶得到來那度胺21.6g，收率為98.2％，hplc純度99.20％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:10.98(s,1h),7.15(t,1h),6.88(d,1h),6.76(d,1h),5.40(s,2h),5.10-5.05(m,1h),4.20-4.14(m,2h),2.89-2.84(m,1h),2.60-2.55(m，1h)，2.31-2.24(m,1h),2.02-1.99(m,1h)。
實施例2
一種用於治療多發性骨髓瘤的來那度胺的製備方法，該製備方法包括以下步驟：
1)將2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯19.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮14.1g(110mmol)、四甲基乙二胺46.5g(400mmol)、溴化鋅54.9g(180mmol)加入到反應容器中，加入250ml甲苯並升溫至95℃進行混合反應10～16小時，反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮25.9g，收率為89.4％，hplc純度99.62％；
2)將3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g、5％鈀碳0.5g加入到裝有18ml乙醇的高壓釜中，通入氫氣(通入氫氣的壓力為0.5mpa)，在50℃還原反應，反應結束，過濾，濾液減壓濃縮，石油醚重結晶得到來那度胺21.6g，收率為98.2％，hplc純度99.20％。
實施例3
一種用於治療多發性骨髓瘤的來那度胺的製備方法，該製備方法包括以下步驟：
1)將2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯19.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮15.4g(120mmol)、四甲基乙二胺58.1g(500mmol)、溴化鋅45.8g(150mmol)加入到反應容器中，加入250ml1,4-二氧六環並升溫至95℃進行混合反應10～16小時，反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮26.2g，收率為90.7％，hplc純度99.51％；
2)將3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g、5％鈀碳0.3g加入到裝有15ml乙醇的高壓釜中，通入氫氣(通入氫氣的壓力為0.35mpa)，在40℃還原反應，反應結束，過濾，濾液減壓濃縮，石油醚重結晶得到來那度胺21.6g，收率為98.2％，hplc純度99.20％。
實施例4
一種用於治療多發性骨髓瘤的來那度胺的製備方法，該製備方法包括以下步驟：
1)將2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯19.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮19.2g(150mmol)、四甲基乙二胺34.9g(300mmol)、溴化鋅39.7g(130mmol)加入到反應容器中，加入250ml1,4-二氧六環並升溫至80℃進行混合反應10～16小時，反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮24.7g，收率為85.6％，hplc純度99.36％；
2)將3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g、5％鈀碳0.5g加入到裝有15ml乙醇的高壓釜中，通入氫氣(通入氫氣的壓力為0.4mpa)，在40℃還原反應，反應結束，過濾，濾液減壓濃縮，石油醚重結晶得到來那度胺21.6g，收率為98.2％，hplc純度99.20％。
實施例5
一種用於治療多發性骨髓瘤的來那度胺的製備方法，該製備方法包括以下步驟：
1)將2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯19.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮14.1g(110mmol)、四甲基乙二胺34.9g(300mmol)、溴化鋅61g(200mmol)加入到反應容器中，加入250ml甲苯並升溫至100℃進行混合反應10～16小時，反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮24.5g，收率為84.9％，hplc純度99.44％；
2)將3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g、5％鈀碳0.4g加入到裝有15ml乙醇的高壓釜中，通入氫氣(通入氫氣的壓力為0.5mpa)，在50℃還原反應，反應結束，過濾，濾液減壓濃縮，石油醚重結晶得到來那度胺21.6g，收率為98.2％，hplc純度99.20％。
實施例6
如實施例1中的方法，所不同的是，步驟1)中四甲基乙二胺的用量為11.6g(100mmol)，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮12.4g，收率為42.7％，hplc純度99.07％。
實施例7
如實施例1中的方法，所不同的是，步驟1)中溴化鋅的用量為18.3g(60mmol)，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10.2g，收率為35.2％，hplc純度98.75％。
對比例1
如實施例1中的方法，所不同的是，步驟1)中不使用四甲基乙二胺，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮2.2g，收率為7.7％，hplc純度98.63％。
對比例2
如實施例1中的方法，所不同的是，步驟1)中不使用溴化鋅，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮0.9g，收率為3.2％。
對比例3
如實施例1中的方法，所不同的是，步驟1)中使用相同摩爾量的溴化銅替代溴化鋅，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮2g，收率為6.9％。
對比例4
如實施例1中的方法，所不同的是，步驟1)中使用相同摩爾量的溴化鐵替代溴化鋅，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮3.1g，收率為10.7％。
綜上，本發明提供了一種更加簡捷的來那度胺的製備方法，避免更多副產物的產生以及滷代中使用不環保試劑，同時該方法取得了相當令人滿意的收率，條件溫和、反應步驟簡捷、環保、更適合工業化生產。