半胱氨酸蛋白酶抑制劑的製作方法
2023-05-05 03:45:46
專利名稱：半胱氨酸蛋白酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及組織蛋白酶S的抑制劑和它們在治療涉及組織蛋白酶S的紊亂，諸如自身免疫紊亂、過敏反應和慢性疼痛病症的方法中的應用。
背景技術：
半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族廣泛分布於不同物種，包括哺乳動物、無脊椎動物、原生動物、植物和細菌中。大量的哺乳動物組織蛋白酶類，包括組織蛋白酶B、F、H、K、L、O、S和W已經歸屬於該超家族，且它們的活性的不適當的調節已經涉及許多代謝紊亂，包括關節炎、肌肉萎縮症、炎症、腎小球腎炎和腫瘤侵入。病原性組織蛋白酶樣酶類，包括細菌性半胱氨酸蛋白酶(bacterial gingipains)、痕疾性半胱氨酸蛋白酶(malarialfalcipains) I、II、III 等和來自卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、克氏維蟲 (Trypanosoma cruzei)、短膜蟲(Crithidia fusiculata)、血吸蟲亞種(Schistosoma spp)的半胱氨酸蛋白酶。在WO 97/40066中，描述了對抗組織蛋白酶S的抑制劑的應用。提示對該酶的抑制作用可預防或治療由蛋白酶活性引起的疾病。組織蛋白酶S是高度活性的半胱氨酸蛋白酶，屬於木瓜蛋白酶超家族。其一級結構與人組織蛋白酶L和H以及植物半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶的相似度分別為57 %、41 %和45 %，雖然僅有31 %與組織蛋白酶B相似。已發現主要在B細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞，且此有限的存在提示在退變性疾病的發病機理中可能涉及該酶。此外，已經發現，通過蛋白水解破壞Ii對於MHC II類分子結合抗原肽和將得到的複合物轉移至細胞表面是必需的。此外，已經發現，組織蛋白酶S在B細胞中對於必需呈遞II類分子勝任結合肽的有效的Ii蛋白水解是重要的。因此，抑制該酶可用於調製II類限制的免疫反應(W0 97/40066)。其他涉及組織蛋白酶S的紊亂為哮喘、慢性阻塞性肺病、子宮內膜異位和慢性疼痛。發明簡沭
依據本發明的第一方面，本文提供式II化合物
權利要求
1.一種式II化合物
2.依據權利要求I化合物，其中Rlb是甲基、環丙基、I-苯基乙基，或含1-3個氮原子和O或I個硫原子的5或6元雜環，所述環丙基、苯基或雜環任選被獨立選自以下的至多3個取代基取代c「c4烷基、滷代X1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基X1-C4滷代烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、胺、C1-C4烷基胺、C1-C4- 二烷基胺、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷基磺醯基氨基、氨基羰基、氨基磺醯基、RxOOC-Cci-C2亞烷基(此處Rx是11或C1-C4烷基)或C3-C6環烷基Ctl-C2亞烷基或苄基(所述環烷基，或苄基的苯基環任選被選自C1-C4烷基、齒代、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷代烷氧基的1-3個取代基取代)。
3.依據權利要求2的化合物，其中的雜環是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻二唑基，其中任一基團任選被C1-C4烷基、齒代、C1-C4齒代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基或C3-C6環烷基甲基取代。
4.依據權利要求3的化合物，其中的雜環是吡唑-I-基，任選被C1-C4烷基、滷代X1-C4齒代燒基、C1-C4燒氧基或環丙基取代。
5.依據權利要求4的化合物，其中的吡唑基被諸如乙基或甲基的C1-C4烷基N-取代。
6.依據權利要求1-5中任一項的化合物，其中R2a和R2b均為F。
7.依據權利要求1-5中任一項的化合物，其中R2IPR2b之一是H，而另一個是Cl、F、F3C或 MeO。
8.依據權利要求1-5中任一項的化合物，其中R2a和R2b均為H。
9.依據權利要求1-8中任一項的化合物，其中R3是叔-丁基甲基、環丁基甲基、I-甲基環丁基甲基或I-甲基環戊基甲基，它們中的任一個任選被一個或兩個F或MeO取代。
10.依據權利要求1-8中任一項的化合物，其中R3是I-甲基環戊基甲基或I-氟代環戍基甲基。
11.依據前述權利要求中任一項的化合物，其中R4』是C1-C4烷基。
12.依據權利要求11的化合物，其中R4』是甲基或乙基。
13.一種藥用組合物，其包含依據前述權利要求中任一項的化合物和其藥學上可接受的媒介物。
14.如在權利要求1-12中任一項定義的化合物在預防或治療以組織蛋白酶S的不適當表達或激活為特徵的紊亂中的用途。
15.依據權利要求14的用途，其中的紊亂選自 a)銀屑病； b)自身免疫適應症，包括特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風溼性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、重症肌無力(MG)、乾燥性症候群、Grave’s病和系統性紅斑狼瘡(SLE);或 c)非自身免疫適應症，包括過敏性鼻炎、哮喘、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。
16.一種用於預防或治療以組織蛋白酶S的不適當表達或激活為特徵的紊亂的方法，該方法包括給予罹患所述紊亂或處於所述紊亂風險的人或動物以有效量的權利要求1-12中任一項定義的化合物。
17.依據權利要求16的方法，其中的紊亂是 a)銀屑病； b)自身免疫適應症，其選自特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風溼性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、重症肌無力(MG)、乾燥性症候群、Grave’s病和系統性紅斑狼瘡(SLE)；或 c)非自身免疫適應症，其選自過敏性鼻炎、哮喘、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。
18.依據權利要求1-12中任一項的化合物，其用作藥物。
19.依據權利要求18的化合物，其用於預防或治療以組織蛋白酶S的不適當表達或激活為特徵的紊亂。
全文摘要
式(II)化合物，其中R1a是H；和R1b是C1-C6烷基、碳環基或Het；或R1a和R1b共同限定具有3-6個環原子的飽和環胺；R2a和R2b獨立為H、滷代、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基或C1-C4烷氧基，或R2a和R2b與它們連接的碳原子一起共同形成C3-C6環烷基；R3是支鏈C5-C10烷基鏈、C2-C4滷代烷基或-CH2C3-C7環烷基；R4'是C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基或氧雜環丁烷-3-基，用於預防或治療以組織蛋白酶S的不適當表達或激活為特徵的紊亂。
文檔編號A61P37/08GK102834383SQ201080063561
公開日2012年12月19日 申請日期2010年12月10日 優先權日2009年12月10日
發明者S.阿耶薩, K.埃斯馬克, U.格拉博夫斯卡, E.赫威特, D.約恩森, P.卡恩貝格, B.克拉森, P.林德, S.倫德格倫, L.奧登, K.帕克斯, D.維克特柳斯 申請人:美迪維爾英國有限公司