一種5-氟尿嘧啶類藥物中間體及其製備方法和應用的製作方法
2023-05-05 01:45:11 3
專利名稱：一種5-氟尿嘧啶類藥物中間體及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種5-氟尿嘧啶類藥物中間體合成的新方法。
背景技術：
據世界衛生組織報告，全球總人口 60億中腫瘤患者2000萬，發病率約為3. 3%。，腫瘤患者的年均死亡率為12%。我國衛生部的統計資料也表明我國現有腫瘤患者450萬， 每年還約增加200萬人。腫瘤的全國發病率約在1.64%。。我國每年因腫瘤死亡的人數約有130萬人，死亡率為23%，高於全球腫瘤年均死亡率12%。另據中國腫瘤網最近公開統計報導，不到20年的時間，我國腫瘤發病率上升69%，死亡率增長了四％，前者大於後者， 導致現有腫瘤人數將年年遞增。預計2010年中國腫瘤患者人數將達600萬人。腫瘤已成為導致我國人口死亡的重要病種之一。自從1957年5-氟尿嘧啶(5_FU)問世以來，在臨床上是目前應用最廣的抗嘧啶類藥物，對消化道癌及其他實體瘤有良好療效，在腫瘤內科治療中佔有重要地位。但是它的主要缺點是脂溶性小，口服吸收困難，毒副作用較大。為此多年來人們對5-氟尿嘧啶進行了大量的修飾工作。
發明內容
本發明的目的是針對現在5-氟尿嘧啶過去的修飾工作進行的補充，提供一種新的5-氟尿嘧啶類藥物中間體。本發明採用的技術方案是一種如式 I 所示的氟尿嘧啶-1-甲醛(5-fluoro-2，4-dioxo-dihydropyrimid ine-1 (2H)-carbaldehyde)
權利要求
1. 一種如式I所示的5-氟尿嘧啶-1-甲酸
2.如權利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的製備方法，其特徵在於所述方法為式 II所示的5-氟尿嘧啶和35 40wt%的甲醛水溶液在反應溶劑A中，在20-100°C下反應， 所述反應溶劑A為DMF、水、乙醇、乙腈、四氫呋喃、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞碸或吡啶中的一種或兩種以上的混合，TLC跟蹤檢測至反應完全，反應液冷卻後蒸除溶劑，再加入過量的氧化劑A和反應溶劑B，所述反應溶劑B為丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、卩比啶、乙腈、二甲基亞碸或N，N- 二甲基甲醯胺，跟蹤監測至反應完全，得氧化反應液經後處理製得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述氧化劑A為二氧化錳、三氧化鉻、丙酮、氯酸鉀、溴酸鉀、雙氧水或過氧乙羧酸，所述式II所示的5-氟尿嘧啶和甲醛水溶液中的甲醛的物質的量之比為1 1-10;
3.如權利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的製備方法，其特徵在於所述方法為 式II所示的5-氟尿嘧啶溶於有機溶劑D中，所述有機溶劑D為四氫呋喃、丙酮、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、吡啶、甲苯或二甲苯，加入過量的甲酸和過量的催化劑B，加熱至 100-150°C進行反應，TLC跟蹤檢測至反應完全，反應結束後反應液經後處理製得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述催化劑B為氧化鋅或矽膠。
4.如權利要求3所述的方法，其特徵在於所述5-氟尿嘧啶與甲酸的物質的量之比為 1 1 10。
5.如權利要求3所述的方法，其特徵在於所述催化劑B為氧化鋅，所述5-氟尿嘧啶與催化劑B的物質的量之比為1 1 3。
6.如權利要求3所述的方法，其特徵在於所述催化劑B為矽膠，所述催化劑B的質量用量以5-氟尿嘧啶的物質的量計為100-600mg/mmol。
7.如權利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的製備方法，其特徵在於所述方法為式 II所示的5-氟尿嘧啶溶於聚乙二醇中，加入過量的甲酸，加熱至100-150°c進行反應，TLC 跟蹤檢測至反應完全，反應結束後反應液經後處理製得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛，所述聚乙二醇的體積用量以5-氟尿嘧啶的質量計為10 50mL/g。
8.如權利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛的製備方法，其特徵在於所述方法為5-氟尿嘧啶溶於四氫呋喃或二甲基甲醯胺中，加入過量的甲酸和過量的N，N-二環己基碳二亞胺，室溫下反應，TLC跟蹤檢測至反應完全，反應結束後反應液經後處理製得所述5-氟尿嘧啶-ι-甲醛。
9.如權利要求1所述的5-氟尿嘧啶-1-甲醛用於合成含5-氟尿嘧啶結構的席夫鹼類化合物。
10.如權利要求9所述的應用，其特徵在於所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛用於合成卡莫氟。
全文摘要
本發明公開了一種5-氟尿嘧啶類藥物中間體5-氟尿嘧啶-1-甲醛。並公開了其製備方法。製備方法利用低毒的有機溶劑作溶劑，可以在短時間內完成反應，並有較高的反應收率。原料的轉化率最高達到90％以上，產物收率最高可達80％，產物易於純化。本發明提供的5-氟尿嘧啶-1-甲醛可用於合成含5-氟尿嘧啶的席夫鹼類化合物和含5-氟尿嘧啶的前藥卡莫氟。
文檔編號C07D239/553GK102229571SQ201110121220
公開日2011年11月2日 申請日期2011年5月11日 優先權日2011年5月11日
發明者周書光, 徐靜, 晁國庫, 熊靜, 王璐, 黃祖勝 申請人:溫州大學