一種通過環戊二烯-丙烯醛製備萬古黴素的製備方法與流程
2023-05-04 08:09:16 3
本發明涉及萬古黴素的製備方法技術領域，尤其涉及一種通過環戊二烯-丙烯醛製備萬古黴素的製備方法。
背景技術：
萬古黴素是抗生素的一種，其分子式為C66H74Cl2N9O24。其半衰期：4～8小時，腎衰竭9天，對厭氧菌和革蘭氏陰性細菌無效，血液透析不會移除。在印度等南亞國家出現的「超級病菌」NDM-1，已經蔓延到英國、美國、加拿大、澳大利亞、荷蘭等國家，國內專家稱南亞超級病菌不會大流行，萬古黴素能見效。
萬古黴素屬於糖肽類大分子抗生素，萬古黴素的藥力較強，在其他抗生素對病菌無效時會被使用。主要用於葡萄球菌(包括耐青黴素和耐新青黴素株)、難辨梭狀芽胞桿菌等所致的系統感染和腸道感染，如心內膜炎、敗血症、偽膜性腸炎等。
為製得萬古黴素，需要通過離子交換、脫色、色譜分離、超濾、納濾、結晶、溶解、冷凍乾燥等多種提取精製手段。其中結晶過程可以提高萬古黴素純度，去除部分色素等雜質，但因萬古黴素鹽酸鹽晶體生長緩慢，結晶過程易受雜質幹擾，結晶難度較大，僅僅通過離子交換和脫色的粗提取液很難結晶出來。
技術實現要素：
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種通過環戊二烯-丙烯醛製備萬古黴素的製備方法。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種通過環戊二烯-丙烯醛製備萬古黴素的製備方法，包括以下步驟：
a、將環戊二烯-丙烯醛與萬古黴素水溶液混合，得到第一混合物，並使所述第一混合物的pH值為小於6，將所述第一混合物分為油相和水相，分出所述油相，以得到含有萬古黴素的萃取液；
b、在沉澱容器中沉澱步驟a中所得的含有萬古黴素的萃取液，得到晶體漿料，並且攪拌該晶體漿料，將PH值連續調節至所需程度，直至完全沉澱，得到晶體沉澱物；
c、將步驟b得到的晶體沉澱物溶解為水溶液，然後通過陰離子交換樹脂將其轉為萬古黴素。
本發明優選的，根據步驟a中，所述環戊二烯-丙烯醛的pH範圍為1.0～3.0。
本發明優選的，根據步驟b中，結晶過程起始溫度為25～60℃；結晶過程終點溫度為0～30℃；結晶過程降溫速度為0.5～5℃/分鐘。
本發明優選的，根據步驟c中，晶體用水溶解後的萬古黴素濃度為1.0％～20.0％。
本發明優選的，根據步驟c中，所述陰離子交換樹脂為717樹脂、D293樹脂或D301FD樹脂。
本發明優選的，所述陰離子交換樹脂用量按製備1克萬古黴素需要用2～10mL的陰離子交換樹脂計。
本發明的有益效果如下：
採用上述方案，本發明製備所得萬古黴素有效組份大大得到提高，其它雜質大大降低，純度很高，色譜純度可達到95％以上，同時產品外觀顏 色得到明顯改觀，適於口服或注射給藥；本發明具有製作方法簡便和工藝流程適用於大批量生產的優點。
附圖說明
圖1為本發明所述一種通過環戊二烯-丙烯醛製備萬古黴素的製備方法的流程圖。
具體實施方式
以下結合附圖和具體實施例，對本發明進行詳細說明。
請參閱圖1，本發明提供一種通過環戊二烯-丙烯醛製備萬古黴素的製備方法，包括以下步驟：
a、將環戊二烯-丙烯醛與萬古黴素水溶液混合，得到第一混合物，並使所述第一混合物的pH值為小於6，將所述第一混合物分為油相和水相，分出所述油相，以得到含有萬古黴素的萃取液；
b、在沉澱容器中沉澱步驟a中所得的含有萬古黴素的萃取液，得到晶體漿料，並且攪拌該晶體漿料，將PH值連續調節至所需程度，直至完全沉澱，得到晶體沉澱物；
c、將步驟b得到的晶體沉澱物溶解為水溶液，然後通過陰離子交換樹脂將其轉為萬古黴素。
根據步驟a中，所述環戊二烯-丙烯醛的pH範圍為1.0～3.0。
根據步驟b中，結晶過程起始溫度為25～60℃；結晶過程終點溫度為0～30℃；結晶過程降溫速度為0.5～5℃/分鐘。
根據步驟c中，晶體用水溶解後的萬古黴素濃度為1.0％～20.0％。
根據步驟c中，所述陰離子交換樹脂為717樹脂、D293樹脂或D301FD 樹脂。
所述陰離子交換樹脂用量按製備1克萬古黴素需要用2～10mL的陰離子交換樹脂計。
實施例一：
包括以下步驟：
a、將環戊二烯-丙烯醛與萬古黴素水溶液混合，得到第一混合物，並使所述第一混合物的pH值為6，將所述第一混合物分為油相和水相，分出所述油相，以得到含有萬古黴素的萃取液，所述環戊二烯-丙烯醛的pH為3.0；
b、在沉澱容器中沉澱步驟a中所得的含有萬古黴素的萃取液，得到晶體漿料，並且攪拌該晶體漿料，將PH值連續調節至所需程度，直至完全沉澱，得到晶體沉澱物，結晶過程起始溫度為60℃；結晶過程終點溫度為30℃；結晶過程降溫速度為5℃/分鐘；
c、將步驟b得到的晶體沉澱物溶解為水溶液，然後通過陰離子交換樹脂將其轉為萬古黴素，晶體用水溶解後的萬古黴素濃度為20.0％，所述陰離子交換樹脂為D301FD樹脂，所述陰離子交換樹脂用量按製備1克萬古黴素需要用10mL的陰離子交換樹脂計。
實施例二：
包括以下步驟：
a、將環戊二烯-丙烯醛與萬古黴素水溶液混合，得到第一混合物，並使所述第一混合物的pH值為3，將所述第一混合物分為油相和水相，分出所述油相，以得到含有萬古黴素的萃取液，所述環戊二烯-丙烯醛的pH範圍 為1.0；
b、在沉澱容器中沉澱步驟a中所得的含有萬古黴素的萃取液，得到晶體漿料，並且攪拌該晶體漿料，將PH值連續調節至所需程度，直至完全沉澱，得到晶體沉澱物，結晶過程起始溫度為25℃；結晶過程終點溫度為0℃；結晶過程降溫速度為0.5℃/分鐘；
c、將步驟b得到的晶體沉澱物溶解為水溶液，然後通過陰離子交換樹脂將其轉為萬古黴素，晶體用水溶解後的萬古黴素濃度為1.0％，所述陰離子交換樹脂為717樹脂，所述陰離子交換樹脂用量按製備1克萬古黴素需要用2mL的陰離子交換樹脂計。
綜上所述，本發明製備所得萬古黴素有效組份大大得到提高，其它雜質大大降低，純度很高，色譜純度可達到95％以上，同時產品外觀顏色得到明顯改觀，適於口服或注射給藥；本發明具有製作方法簡便和工藝流程適用於大批量生產的優點。
以上僅為本發明的較佳實施例而已，並不用於限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。