一種具有光學活性的β-芳基高烯丙基胺類化合物、合成方法和應用的製作方法
2023-05-14 04:21:36 1
專利名稱：一種具有光學活性的β-芳基高烯丙基胺類化合物、合成方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有光學活性的β-芳基高炳丙基胺類化合物的合成方法以及 一個DPPIV抑制劑重要中間體的合成應用。。
背景技術：
糖尿病(90%為II型糖尿病)是嚴重危害人類生命健康的重要疾病。據國際糖尿 病聯合會提供的數據，目前全球糖尿病患者超過2. 5億人，我國患者也已逾0. 5億。II型 糖尿病的主要特徵是高血糖、胰島素抵抗和胰島素分泌的缺乏。現有的藥物能控制血糖水 平，減少併發症的發生機率，但一般都有比較嚴重的副作用，不能從根本上控制、治癒II型 糖尿病。DPP IV(Dipeptidyl peptidase IV，二肽酶)是一種高特異性絲氨酸蛋白酶，有多 種生理作用，特別是能鈍化GLP-I (類胰高血糖素肽-1)。研究表明，如果增加糖尿病患者體 內GLP-I的含量，可以有效降低血糖，改善病情。另外，GLP-I可減緩胃的排空、降低食慾， 從主觀上減少進食行為，減少糖分攝入。若能抑制DPP IV的活性，則增加內源性GLP-I的 數量，增強腸促胰島素作用，使GLP-I作用時間得以延長，降低拮抗性代謝物的水平。因此， 尋找選擇性DPP IV抑制劑已成為發現新型抗糖尿病的重要途徑。國際上眾多製藥公司如 Merck、Novartis、GlaxoSmithKline、Tabacco, Pfizer 公司等均已開發出新型 DPP IV 抑制 劑，其中Merck公司研發的磷酸西他列汀(Sitagliptinphosphate，JANUVIA )已於2006 年底獲得美國食品藥品管理局(FDA)批准上市銷售，Novartis公司開發的Vildagliptin於 2007年在歐洲上市。2006年，S. D. Edmondson等報導了一例非常有效的口服DPP IV抑制劑14 (J.Med. Chem. 2006,49,3614. ) 0此化合物的兩個手性中心主要是通過手性化合物15的烯醇式 Claisen重排反應來構建。合成過程中的關鍵中間體化合物16是含有雙鍵的氨基化合物， 甲基取代的雙鍵和無取代的雙鍵的作用是一致的，都是為了斷裂後成酸。立體選擇性的合 成光學活性的β 「芳基高烯丙基胺類化合物16即可最終得到DPP IV抑制劑14。
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權利要求
一種光學活性的β 芳基高炳丙基胺類化合物，其特徵是所述的化合物具有如下的結構式其中，R＝C1 12烷基，C1 12滷代烷基，烯基、芳基、雜芳基、苄基、1 萘基、2 萘基或酯基；Ar＝芳基或雜芳基；所述的烯基是乙烯基、苯乙烯基或取代苯乙烯基；所述的芳基是苯基或取代的苯基；所述的取代的苯基的取代基是鄰、間或對位的甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、氟、氯、溴、碘、硝基、甲磺醯基或二甲氨基；所述的雜芳基是吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基或苯並噁唑基；所述的苄基是苯甲基；所述的酯基為C1 12烷基酯基、苄基酯基或苯基酯基；PG＝保護基，所述的保護基為叔丁基亞磺醯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或乙醯基。FSA00000228173500011.tif
2.如權利要求1所述的一種光學活性的芳基高炳丙基胺類化合物，其特徵是所述 的化合物具有如下的結構式
3. 一種如權利要求1所述的光學活性的β-芳基高炳丙基胺類化合物的合成方法。其 特徵是通過如下的步驟(1)，步驟(1)和(2)，步驟(1)、(2)和(3)，步驟(1)、(2)和(4)或 者步驟⑴、(2)和(5)的五種步驟獲得(1)，在有機溶劑中、室溫下和添加劑存在下，N-叔丁基亞磺醯亞胺1或8、芳基烯丙基 滷試劑2、活化鋅粉或銦粉反應0. 5 8小時獲得光學活性的叔丁基亞磺醯基保護的β _芳 基高炳丙基胺類化合物3或9。所述的N-叔丁基亞磺醯亞胺1、芳基烯丙基滷試劑2、活化鋅粉或銦粉、添加劑的摩爾比為1 1 2 1 2 0. 5 1;(2)，將叔丁基亞磺醯基保護的β-芳基高炳丙基胺類化合物3或9溶於甲醇中，加入 4Μ鹽酸的1，4_ 二氧六環溶液，室溫攪拌0.5-8小時，濃縮即可得到光學活性的β-芳基高 炳丙基胺類化合物4或10 ；所述的化合物3或9與鹽酸的摩爾比為1 1 10 ；(3)，(2)的產物4或10溶於二氯甲烷中，然後向其中加入三乙胺和醋酸酐(Ac2O),室 溫攪拌0. 5-8小時，後處理純化即可得到光學活性的乙醯基保護的β -芳基高炳丙基胺類 化合物5或11 ；所述的化合物3或9、三乙胺與醋酸酐的摩爾比為1 1 10 1 10;(4)，(2)的產物4或10溶於二氯甲烷中，然後向其中加入三乙胺和叔丁氧羰基酸酐 (Boc2O)，室溫攪拌0. 5-8小時，後處理純化即可得到光學活性的叔丁氧羰基保護的β -芳 基高炳丙基胺類化合物6或12 ；所述的化合物3或9、三乙胺與叔丁氧羰基酸酐的摩爾比為1 1 10 1 10;(5)，(2)的產物4或10溶於二氯甲烷中，然後向其中加入三乙胺和苄氧羰基琥珀醯亞 胺酯，室溫攪拌0. 5-8小時，後處理純化即可得到光學活性的苄氧羰基保護的β-芳基高炳 丙基胺類化合物7或13 ；所述的化合物3或9、三乙胺與CbzOSu的摩爾比為1 1 10 1 10 ；化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13的結構式如下
4.如權利要求3所述的光學活性的β-芳基高炳丙基胺類化合物、的合成方法，其特徵 是步驟(1)中所述的有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、六甲基磷醯三胺、甲醯 胺或乙醯胺。推薦使用溶劑為甲醯胺。
5.如權利要求4所述的光學活性的芳基高炳丙基胺類化合物的合成方法，其特徵 是步驟(1)所述的反應體系是在惰性氣體下進行的。
6.如權利要求3所述的光學活性的芳基高炳丙基胺類化合物的合成方法，其特徵 是所述的反應產物通過有機溶劑提取、過濾、濃縮或快速柱層析方法進行提純。
7.—種如權利要求1所述的光學活性的芳基高炳丙基胺類化合物的應用，其特徵 是用於合成DPPIV抑制劑的中間體或者合成DPPIV抑制劑。
全文摘要
本發明涉及一種具有光學活性的β-芳基高烯丙基胺類化合物、合成方法和應用。該化合物具有如下的結構式系通過金屬鋅或銦促進的手性N-叔丁基亞磺醯亞胺不對稱芳基烯丙基化反應來獲得光學活性的β-芳基高烯炳丙基胺類化合物。該化合物可以對映選擇性的合成一個DPPIV抑制劑的一個重要中間體。
文檔編號C07C269/04GK101962350SQ20101025255
公開日2011年2月2日 申請日期2010年8月13日 優先權日2010年8月13日
發明者劉敏, 徐明華, 林國強, 沈安, 田平 申請人:中國科學院上海有機化學研究所