作為血小板減少劑的取代的喹唑啉的製作方法
2023-04-26 14:45:06 1
專利名稱：作為血小板減少劑的取代的喹唑啉的製作方法
技術領域：
本發明涉及發現選擇性血小板減少劑阿那格雷(anagrelide)的3_和5_取 代的類似物，其具有降低的心血管副作用潛在性，因此應該在骨髓增生性疾病的治療 中帶來改善的患者順應性和安全性。更具體地，本發明涉及某些咪唑並喹唑啉衍生 物，其具有在人中作為血小板減少劑的功用。本發明的化合物通過抑制巨核細胞生成 (megakaryocytopoeisis)、並因此抑制血小板的形成而發揮作用。
背景技術：
鹽酸阿那格雷(Agrylin , Xagrid )是新型口服咪唑並喹唑啉，其在人類中選擇
性減少血小板計數，並且在治療骨髓增生性疾病(MPD)中用於該目的，所述骨髓增生性疾 病(MPD)例如為原發性血小板增多症(ET)，其中增加的血小板計數可使患者處於增加的血 栓風險中。阿那格雷，6，7_ 二氯-1，5-二氫咪唑並[2，14]-喹唑啉-2(3 )-酮的化學結構
在下式中以鹽酸一水合物示出
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1和R2獨立地選自H;氰基；Cp6烷基、SCp6烷 基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_8環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環烷基基團可以任選地被1 至5個獨立地選自滷素、羥基、氰基、硝基、CV4烷基磺醯基和COOH的基團取代；羥基烷 基；Cp6羧基烷基和硫化物；或者R1和R2與它們連接的碳一起形成C3_8碳環，所述C3_8碳環可以任選地被1至5個 獨立地選自滷素、羥基、氰基、硝基、Cy滷代烷基、CV4烷基磺醯基和COOH的基團取代；或者R1和R2與它們連接的碳一起表示C2_6烯基或CV6炔基基團，所述C2-6烯基或CV6 炔基基團通過雙鍵結合至其連接的環，並且任選地被獨立地選自商素、羥基、氰基、C1^4滷代 烷基和COOH的1至3個基團取代。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4獨立地選自H;氰基；Cp6烷基、 SCV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_8環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或環烷基基團可以任 選地被1至5個獨立地選自滷素、羥基、氰基、硝基、Cy烷基磺醯基和COOH的基團取代；CV6 羥基烷基；Cp6羧基烷基和硫化物；或者R3和R4與它們連接的碳一起形成C3_8碳環，所述C3_8碳環可以任選地被1至5個 獨立地選自滷素、羥基、氰基、硝基、Cy滷代烷基、CV4烷基磺醯基和COOH的基團取代；或者R3和R4 —起表示C2_6烯基或C2-6炔基基團，所述C2-6烯基或C2-6炔基基團通過雙 鍵結合至其連接的環，並且任選地被1至3個獨立地選自滷素、羥基、氰基、C1^4滷代烷基和 COOH的基團取代。
4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R3是H或Cp6烷基。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R4是H或Cp6烷基。
6.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中V、W、X和Y中的一個是-N=，並且 其餘各自獨立地為-C(Rs)=。
7.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中V、W、X和Y中的兩個是-N=，並 且其餘各自獨立地為-C(Rs)=。
8.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中V是鍵，W、X和Y中的一個是-0-， 並且其餘各自獨立地為-C (R5)=。
9.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中V是鍵，W、X和Y中的一個是-S-, 並且其餘各自獨立地為-C (R5)=。
10.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R5選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝 基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基和甲基磺 醯基。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中R5選自氫、氟、氯、溴和碘。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中R5是氫。
13.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R9是H、甲基或鈉。
14.根據權利要求13所述的化合物，其中R9是H。
15.藥物組合物，包含權利要求1至14中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學上 可接受的鹽或溶劑化物、以及藥學上可接受的稀釋劑或載體，所述藥物組合物可以適用於 口服、胃腸外或局部給藥。
16.用作藥物的權利要求1至14中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物、或含有前述中的任一種的藥物組合物。
17.權利要求1至14中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物在製備用於治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的藥物中的用途。
18.在人中治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，所述方法包括 使用有效量的權利要求1至14中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物、或使用含有前述中的任一種的藥物組合物治療所述人。
19.權利要求1至14中任一項所定義的式(I)的化合物用於減少血小板計數的用途。
全文摘要
本發明涉及發現選擇性血小板減少劑阿那格雷的3-和5-取代的類似物，其具有降低的心血管副作用潛在性，因此應該在骨髓增生性疾病的治療中帶來改善的患者順應性和安全性。更具體地，本發明涉及某些咪唑並喹唑啉衍生物，其具有下面示出的通式(I)，其中取代基的含義如權利要求1中所定義的，並且所述衍生物具有在人中作為血小板減少劑的功用。本發明的化合物通過抑制巨核細胞生成、並因此抑制血小板的形成而發揮作用。
文檔編號A61K31/519GK102076687SQ200980124889
公開日2011年5月25日 申請日期2009年5月13日 優先權日2008年5月16日
發明者伯納德·戈爾丁, 基姆·赫爾斯特, 理察·富蘭克林 申請人:夏爾有限責任公司