氯甲基三苯基氯化膦的製備方法
2023-04-26 14:44:21 2
專利名稱：氯甲基三苯基氯化膦的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥有機中間體的製備方法。
背景技術：
氯甲基三苯基氯化膦是國外近年來新興的一種醫藥有機中間體，在國外主 要用於抗癌醫藥的生產，在國內還沒有研究報導和生產單位。目前國外的文獻 中有關此產品的合成方法主要有兩種， 一種方法是以三苯基膦、多聚甲醛、無 水氯化氫以及二氯亞碸為原料，其缺點是中間產品需經氯仿/乙酸乙酯重結晶 後用五氧化二磷乾燥後方可應用於下一步氯化，且氯化後產品需經活性碳脫色 才能得到氯甲基三苯基膦氯化物，所得產品相對於三苯基膦的最大摩爾收率為 61%;另一種方法是以四氯化碳、三苯基膦、2-辛醇為原料，氯仿為溶劑，其
缺點是2-辛醇原料價格較高、不易得，且氯仿易分解為劇毒物質——光氣，
對人健康有很大危害，所以此方法不適合大規模生產。
發明內容
本發明解決了現有生產氯甲基三苯基氯化膦的方法中所用原材料價格高、 不易得、且易產生有毒物質的問題，提供了一種氯甲基三苯基氯化膦的製備方 法。
本發明氯甲基三苯基氯化膦的製備方法如下 一、將質量濃度為98%的三
苯基膦溶於溫度為15'C 3(TC的有機溶劑中，再加入多聚甲醛或甲醛溶液後， 通入氯化氫氣體，直到無沉澱生成後抽濾，再將抽濾後得到的晶體用乙醚洗滌 2次，得到羥甲基三苯基氯化膦；二、將羥甲基三苯基氯化膦溶解於二氯甲烷 中，再加入二氯亞碸後加熱回流60min，然後在360mmHg 600mmHg的壓力 下減壓蒸餾30min 60min，再向經過減壓蒸餾後的剩餘物中加入乙醚洗滌2次 得到粗品；三、將粗品在60。C的條件下溶解於與粗品質量比為5 10: l的異 丙醇，然後冷卻至室溫後過濾，再室溫乾燥6小時，即得氯甲基三苯基氯化膦； 其中步驟一中所述的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 1.5 2.3ml; 步驟一中所述的多聚甲醛與三苯基膦的質量比為(U 0.8: 1，所述的多聚甲醛
4鄰％;歩驟一中所^mTO溶液與三苯基膦的質量比為2.7~3.8: 1，所述的甲醛溶液的質量濃度為37% 40%;步驟二中所述的羥甲基三苯基氯 化膦的質量與二氯甲烷的體積比為lg: 2 3ml;步驟二中所述的羥甲基三苯基 氯化膦的質量與二氯亞碸的體積比為lg: 0.8 1.5ml。
本發明方法步驟一所述的有機溶劑為無水乙醚或乙酸乙酯。 本發明方法生成的中間產物羥甲基三苯基氯化膦無需經氯仿或乙酸乙酯 重結晶、不需要五氧化二磷乾燥，在室溫下乾燥即可，本發明方法所得粗品無 需活性炭脫色，本發明所得氯甲基三苯基氯化膦純度達98%，摩爾收率(相對 於三苯基膦)達到65.5%，本發明方法流程短、溶劑量少、收率高，所用原材 料簡單易得、價格低廉，在製備的過程中不會產生光氣這種有毒的物質，適合 大規模生產。
具體實施例方式
本發明技術方案不局限於以下所列舉具體實施方式
，還包括各具體實施方 式間的任意組合。
具體實施方式
一本實施方式中氯甲基三苯基氯化膦的製備方法如下
一、將質量濃度為98%的三苯基膦溶於溫度為15t: 30。C的有機溶劑中，再加 入質量濃度為96%的多聚甲醛溶液或質量濃度為37% 40%的甲醛溶液後，通 入氯化氫氣體至無沉澱生成，然後抽濾，再將抽濾後得到的晶體用乙醚洗滌2 次，得到羥甲基三苯基氯化膦；二、將羥甲基三苯基氯化膦溶解於二氯甲烷中， 再加入二氯亞碸後加熱回流60min，然後在360mmHg 600mmHg的壓力下減 壓蒸餾30min 60min，再向經過減壓蒸餾後的剩餘物中加入乙醚洗滌2次得到 粗品；三、將粗品在6(TC的條件下溶解於與異丙醇中，異丙醇用量是粗品重 量的5~10倍，然後冷卻至室溫後過濾，再室溫乾燥6小時，即得氯甲基三苯 基氯化膦；其中步驟一中所述的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 1.5 2.3ml;步驟一中所述的多聚甲醛與三苯基膦的質量比為0.1 0.8: 1步驟 一中所述的甲醛溶液與三苯基膦的質量比為2.7 3.8: 1;步驟二中所述的羥甲 基三苯基氯化膦的質量與二氯甲垸的體積比為lg: 2 3ml;步驟二中所述的羥 甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞碸的體積比為1 g: 0.8~1.5 ml。
具體實施方式
二本實施方式與具體實施方式
一不同的是步驟一所述的有機溶劑為無水乙醚或乙酸乙酯。其它與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
三本實施方式與具體實施方式
一或二不同的是步驟一所述
的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 1.8~2.2ml。其它與具體實施方
式一或二相同。
具體實施方式
四本實施方式與具體實施方式
一或二不同的是步驟一所述
的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 2.0ml。其它與具體實施方式
一
或二相同。
具體實施方式
五本實施方式與具體實施方式
三不同的是步驟一所述的甲
醛溶液與三苯基膦的質量比為2.9 3.6: 1。其它與具體實施方式
三相同。
具體實施方式
六本實施方式與具體實施方式
三不同的是步驟一所述的甲 醛溶液與三苯基膦的質量比為3: 1。其它與具體實施方式
三相同。
具體實施方式
七本實施方式與具體實施方式
一、二、五或六不同的是步 驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯甲垸的體積比為lg:
2.2 2.8ml。其它與具體實施方式
一、二、五或六相同。
具體實施方式
八本實施方式與具體實施方式
一、二、五或六不同的是步
驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯甲烷的體積比為lg: 2.5ml。
其它與具體實施方式
一、二、五或六相同。
具體實施方式
九本實施方式與具體實施方式
七不同的是步驟二中所述的
羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞碸的體積比為lg: 0.9 1.3ml。其它與具
體實施方式七相同。
具體實施方式
十本實施方式與具體實施方式
七不同的是步驟二中所述的 羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞碸的體積比為1 g: 1 ml。其它與具體實
施方式七相同。
具體實施方式
十一本實施方式與具體實施方式
一不同的是氯甲基三苯基
氯化膦的製備方法如下 一、將26.2g質量濃度為98%的三苯基膦溶於50ml 溫度為3(TC的無水乙醚中，再加入3.3g多聚甲醛，通入氯化氫氣體，直到無 沉澱生成後抽濾，再將抽濾後得到的晶體用乙醚洗滌2次，得到羥甲基三苯基 氯化膦；二、將羥甲基三苯基氯化膦溶解於40ml二氯甲烷中，再加入23g二 氯亞碸後加熱回流60min，然後在360mmHg 600mmHg的壓力下減壓蒸餾30min 60min，再向經過減壓蒸餾後的剩餘物中加入乙醚洗滌2次得到粗品； 三、將粗品在6(TC的條件下溶解於與粗品質量比為5~10: l的異丙醇，然後 冷卻至室溫後過濾，再室溫乾燥6小時，即得22.4g氯甲基三苯基氯化膦。
採用本實施方式得到的氯甲基三苯基氯化膦相對於三苯基膦的摩爾收率 為65.5%。氯甲基三苯基氯化膦的純度為98%。 '
權利要求
1、氯甲基三苯基氯化膦的製備方法，其特徵在於氯甲基三苯基氯化膦的製備方法如下一、將質量濃度為98％的三苯基膦溶於溫度為15℃～30℃的有機溶劑中，再加入質量濃度為96％的多聚甲醛溶液或質量濃度為37％～40％的甲醛溶液後，通入氯化氫氣體至無沉澱生成，然後抽濾，再將抽濾後得到的晶體用乙醚洗滌2次，得到羥甲基三苯基氯化膦；二、將羥甲基三苯基氯化膦溶解於二氯甲烷中，再加入二氯亞碸後加熱回流60min，然後在360mmHg～600mmHg的壓力下減壓蒸餾30min～60min，再向經過減壓蒸餾後的剩餘物中加入乙醚洗滌2次得到粗品；三、將粗品在60℃的條件下溶解於與異丙醇中，異丙醇用量是粗品重量的5～10倍，然後冷卻至室溫後過濾，再室溫乾燥6小時，即得氯甲基三苯基氯化膦；其中步驟一中所述的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為1g∶1.5～2.3ml；步驟一中所述的多聚甲醛與三苯基膦的質量比為0.1～0.8∶1步驟一中所述的甲醛溶液與三苯基膦的質量比為2.7～3.8∶1；步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯甲烷的體積比為1g∶2～3ml；步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞碸的體積比為1g∶0.8～1.5ml。
2、 根據權利要求l所述的氯甲基三苯基氯化膦的製備方法，其特徵在於步 驟一所述的有機溶劑為無水乙醚或乙酸乙酯。
3、 根據權利要求1或2所述的氯甲基三苯基氯化膦的製備方法，其特徵 在於步驟一所述的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 1.8 2.2ml。
4、 根據權利要求1或2所述的氯甲基三苯基氯化膦的製備方法，其特徵 在於步驟一所述的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 2.0ml。
5、 根據權利要求3所述的氯甲基三苯基氯化膦的製備方法，其特徵在於 步驟一所述的甲醛溶液與三苯基膦的質量比為2.9 3.6: 1。 '
6、 根據權利要求3所述的氯甲基三苯基氯化膦的製備方法，其特徵在於 步驟一所述的甲醛溶液與三苯基膦的質量比為3: 1。
7、 根據權利要求l、 2、 5或6所述的氯甲基三苯基氯化膦的製備方法， 其特徵在於步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯甲烷的體積比 為lg: 2.2~2.8ml。
8、 根據權利要求l、 2、 5或6所述的氯甲基三苯基氯化膦的製備方法， 其特徵在於步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯甲垸的體積比 為lg: 2.5ml。
9、 根據權利要求7所述的氯甲基三苯基氯化膦的製備方法，其特徵在於步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞碸的體積比為1 g:0.9~1.3 ml。
10、 根據權利要求7所述的氯甲基三苯基氯化膦的製備方法，其特徵在於 步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞碸的體積比為lg: lml。
全文摘要
氯甲基三苯基氯化膦的製備方法，它涉及一種醫藥有機中間體的製備方法。本發明解決了現有生產氯甲基三苯基氯化膦的方法中所用原材料價格高、不易得、且易產生有毒物質的問題。本發明方法如下將三苯基膦溶於有機溶劑中，添加多聚甲醛或甲醛溶液後，通入氯化氫氣體再抽濾，再將抽濾後得到的羥甲基三苯基氯化膦溶解於二氯甲烷中，再加入二氯亞碸後加熱回流、減壓蒸餾得到粗品，將粗品溶解於異丙醇，然後冷卻至室溫後過濾，再乾燥6小時，即得氯甲基三苯基氯化膦。本發明所得氯甲基三苯基氯化膦純度達98％，摩爾收率達到65.5％，本發明所用原材料簡單易得、價格低廉，在製備的過程中不會產生光氣這種有毒的物質，適合大規模生產。
文檔編號C07F9/00GK101475590SQ20091007135
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月24日 優先權日2009年1月24日
發明者葉險峰, 惠 張, 曹龍海, 冰 李, 姝 楊, 梁泰碩, 鮑春陽 申請人:黑龍江省科學院石油化學研究院