一種雷沙吉蘭的中間體的製備方法
2023-05-18 07:56:46 1
專利名稱：一種雷沙吉蘭的中間體的製備方法
技術領域：
本發明具體的涉及一種雷沙吉蘭的中間體的製備方法。
背景技術：
雷沙吉蘭(Rasagiline)，化學名稱為(R) _(+) _N_炔丙基茚胺，由Limbeck公司和Teva公司聯合開發研製的用於單一或輔助左旋多巴治療帕金森疾病的藥物。雷沙吉蘭(Rasagiline)於2005年2月在歐洲上市，並且獲得美國FDA的批准。本藥物毒副作用小，藥效高，選擇性好，具有良好的市場前景。目前，雷沙吉蘭的合成方法為首先合成消旋體N-炔丙基-1-茚胺。然後通過使用有機酸例如酒石酸，扁桃酸等進行傳統拆分方法把N-炔丙基-1-茚胺拆分(R) - (+) -N-炔丙基-1-茚胺和(S)-(-)_l-N-炔丙基-1-茚胺。其中(S)-構型的產物為副產物無法有效利用成為廢棄物。另外使用手型苯乙胺為原料通過基團保護和脫保護多步反應，得到 (R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺。P. Allegrini (US 20100029987)以及曲峰(中國專利 200510135287)等人報導了以1-茚酮為原料經過和炔丙胺反應生成亞胺，然後利用硼氫化鈉還原或Pd/c氫化製備得到消旋體N-炔丙基-1-茚胺。經過酒石酸進行拆分得到(R)-(+)-N-炔丙基-l-茚胺和-B-I-N-炔丙基-ι-茚胺。 羅傑(中國專利200610054243)等人報導了以1_茚酮為原料經過和羥胺反應生成肟，然後鎳鋁合金還原為消旋體1-茚胺。經過消旋體和1-茚胺滷代丙炔反應生成消旋體N-炔丙基-1-茚胺。經過酒石酸進行光學拆分得到(R)-(+)-N-炔丙基-l-茚胺和-B-I-N-炔丙基-ι-茚胺。上述方法存在的主要不足在於其中(S)-構型的產物為副產物無法有效利用成為廢棄物。另外反應需要使用硼氫化鈉為還原劑，產生大量副產物硼酸等。沈宗旋(中國專利200810023619)等人報導了以1_茚酮為原料，經過和手型 (S)-苯乙胺反應，生成亞胺。然後在雷尼鎳催化下亞胺進行加氫，進一步脫去苄基後得到 (R)-I-茚胺。Reetz (J. Org. Chem. 2005，70,p943)等人報導了使用催化劑 Rh/Pipphos 乙醯基茚烯胺類化合物的不對稱氫化反應，光學選擇性較低，(R)-I-茚胺為89% ee。張緒穆(J. Org. Chem. 1998，63，p9590)等人報導了使用催化劑Rh/BICP進行乙醯基茚烯胺類化合物的不對稱氫化反應，光學選擇性也不佳，(R)-I-茚胺光學過量為60%
上述方法存在的主要不足在於需要使用價格較貴的手性(S)-苯乙胺為手型誘導劑。誘導劑首先引入，然後通過脫保護基反應，手性(S)-苯乙胺被脫去。結果是價格較貴的手型(S)-苯乙胺作為副產物廢棄，造成資源浪費，不符合原子經濟學原理。另外反應廢液後處理麻煩，難以應用於大規模工業化生產。另外兩種催化氫化反應的ee值較低，不能滿足醫藥行業需求。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的雷沙吉蘭的合成方法中(S)-構型的產物作為副產物無法有效利用而成為廢棄物，以及使用硼氫化鈉為還原劑，產生大量副產物硼酸，對環境汙染等缺陷，而提供了一種雷沙吉蘭的中間體的製備方法。本發明的製備方法中，產物的收率和純度均較高，操作簡便、成本低，對環境友好，且易於工業化。因此本發明涉及一種如式IV所示的雷沙吉蘭中間體化合物的製備方法，其包含下列步驟有機溶劑中，以 Rh/(Re，Sp)-Duanphos, Rh/(S，S，R，R)-Tangphos 和 Rh/ (S)-Binapine中的一種或多種為催化劑，將化合物III和氫氣進行不對稱催化氫化反應，
即可；
權利要求
1. 一種如式IV所示的雷沙吉蘭的中間體化合物的製備方法，其特徵在於包含下列步驟有機溶劑中，以 Rh/(Re，Sp)-Duanphos, Rh/(S, S, R, R) -Tangphos 和 Rh/(S)-Binapine 中的一種或多種為催化劑，將化合物III和氫氣進行不對稱催化氫化反應，即可；
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於取代基X中，所述的滷素為F、C1或Br； 所述的C1 C5烷基為甲基；所述的C1 C5烷氧基為甲氧基或乙氧基；取代基Y中，所述的 C1 C5烷基為甲基、乙基或丙基。
3.如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑為醇類和/或醚類溶劑。
4.如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一種或多種；所述的醚類溶劑為四氫呋喃、二氧六環、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種。
5.如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於所述的催化劑的用量為化合物III 的摩爾量的0. 01% 1%。
6.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述的催化劑的用量為化合物III的摩爾量的0. 03% 0. 5%。
7.如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於氫氣的壓力為1 30個大氣壓。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於所述的氫氣的壓力為1 15個大氣壓。
9.如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於所述的反應的溫度為20 100°C; 所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
10.一種如式V所示的雷沙吉蘭中間體化合物(R)-I-茚胺的製備方法，其特徵在於包含下列步驟(1)有機溶齊U中，以 Rh/(Re，Sp)-Duanphos, Rh/(S, S, R, R)-Tangphos 禾口 Rh/ (S)-Binapine中的一種或多種為催化劑，將化合物III和氫氣進行不對稱氫化反應，即可；(2)將步驟(1)所得的化合物IV進行醯胺的水解反應，即可；
全文摘要
本發明公開了一種如式IV所示的雷沙吉蘭的中間體化合物的製備方法，其包含下列步驟有機溶劑中，以Rh/(Rc，Sp)-Duanphos、Rh/(S，S，R，R)-Tangphos和Rh/(S)-Binapine中的一種或多種為催化劑，將化合物III和氫氣進行不對稱催化氫化反應，即可；其中，X為H、滷素、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基，Y為C1～C5烷基或三氟甲基。本發明的製備方法中，產物的收率和純度均較高，操作簡便、成本低，對環境友好，且易於工業化。
文檔編號C07C213/02GK102276491SQ201010199919
公開日2011年12月14日 申請日期2010年6月11日 優先權日2010年6月11日
發明者劉軍濤, 劉國斌, 廖海秀, 黃曉飛 申請人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司