含維生素d的製作方法
2023-05-18 04:44:36 1
專利名稱：含維生素d的製作方法
技術領域：
本發明涉及含維生素D3活性形式和磷酸三鈣，且無有機溶劑殘留物的新的藥物製劑。
這種新的製劑的穩定性得到改良且能夠用於，例如預防骨質疏鬆症、治療維生素D3和/或鈣缺乏症、預防股骨頸骨折及預防Paget’s病。
本發明進一步涉及藥物製劑，其特徵在於使用100-1400國際單位維生素D3活性形式和1000-4500毫克磷酸三鈣。1000-4500毫克的磷酸三鈣相當於360-1640毫克的鈣。
優先採用200-1200國際單位，特別優先採用400-1000國際單位的維生素D3活性形式。另外，優先採用1300-4000毫克，特別優先採用1600-3500毫克的磷酸三鈣。
本發明還涉及一種藥物製劑，其特徵在於它是以粉末或顆粒形式存在的固體製品。
本發明還涉及一種藥物製劑，其物徵在於它是日服一次的袋裝散劑或片劑固體製劑。
本發明也涉及一種藥物製劑，其特徵在於它是一種臨用前由粉未所製得的懸浮液。
本發明的目的在於製備比在同樣用途下所用的已知藥物製劑性質更好的藥物製劑形式的新的藥物製劑。
通過發明新的製劑實現該目的。令人驚奇地發現維生素D3的活性形式可以與磷酸三鈣一起加工得到組合製劑。
磷酸三鈣的分子式為Ca3(PO4)2。
作為維生素D3的活性形式，特別優選其中活性形式的1α-位帶有羥基的此類活性維生素D3形式，如1α-羥基維生素D3、1α，25-二羥基維生素D3、1α，24-二羥基維生素D3、1α，24，25-三羥基維生素D3、1α-羥基-24-氧代維生素D3、1α，25-二羥基-24-氧代維生素D3、1α，25-二羥基維生素D3-26，23-內酯、1α，25-二羥基維生素D3-26，23-過氧化內酯或26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羥基維生素D3。優選，例如25-羥基維生素D3、24-羥基維生素D3、24-氧代維生素D3、24，25-二羥基維生素D3、25-羥基-24-氧代維生素D3、25-羥基維生素D3-26，23-內酯或25-羥基維生素D3-26，23-過氧化內酯。
尤其特別優選的是1α-羥基維生素D3。它也被簡稱為維生素D3。
EP0413828和EP0702954已經介紹含有維生素D3和鈣鹽組合物的藥物製劑。
EP0413828要求保護維生素D3活性形式的固體藥物製劑，它由分散在易溶於有機溶劑的賦形劑中的維生素D3的活性形式組成，並含有鹼性物質。在這些鹼性物質中，沒有介紹磷酸三鈣。所述鹼性物質用作維生素D3的穩定劑。
EP0702954描述了一種含有鈣鹽、維生素D和至少一個硼、銅或鎂化合物的藥物製劑。對一種用於治療骨質疏鬆症的組合物而言，含1000-2500毫克鈣鹽(相當於400-1000毫克鈣)是可能的。
磷酸三鈣沒有作為一種鈣鹽介紹。
對相對長期的使用來說，所介紹的硼和銅化合物可能導致不希望的副作用。
日本專利JP05255095介紹了含有磷酸鈣(羥磷灰石或三磷酸鈣)微晶粉未及如維生素D3的組合物。然而其主要目的在於靜脈用藥和用於血管中。
本領域技術人員從先有技術中還知道，葡萄糖酸鈣、乳酸鈣或檸檬酸鈣、二鹼式磷酸鈣(dibasic calcium phosphate)或優選碳酸鈣可以作為鈣源。
與先有技術相比，根據本發明的製劑具有驚人的穩定性。表I給出對一批試樣的穩定性研究所得的數據。
EP0413828在第五頁的表I中公開了穩定性試驗結果。
令人吃驚的是，與EP0413828相比，有可能不用溶解粘附性的輔助成分為目的的有機溶劑而根據本發明來製備組合物。
如EP0413828第五頁所述，在30天後於40℃、75％的相對溼度下維生素D3含量為91％。與之相比，根據本發明的組合物在同樣測試條件下，儘管經過13個星期，維生素D3含量仍有97％。
表I類似於實施例2製得的41/95批次的穩定性；
>u.d.在檢測限度之下 Ts.速甾醇Tc.反式-維生素D3I.U.國際單位本發明也涉及藥物製劑的生產方法，其特徵在於，維生素D3的活性形式和磷酸三鈣與至少一種固體賦形劑或輔助劑混合在一起，製成合適的劑型。
優選維生素D3的活性形式以固體濃縮物的形式應用。優選的維生素D3濃縮物有，例如，乾燥穩定的Duphasol D3-1000或100 CWS型維生素D3。
可能的賦形劑和輔助劑(粘合劑和/或粘度提高劑)有，例如甘露醇、羥丙基纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明膠、澱粉、晶狀纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、糊精、乳糖、山梨醇、蔗糖、滑石粉(矽酸鎂水合物)、高嶺土、沉澱碳酸鈣、氯化鈉、氧化鈦、阿拉伯膠和/或黃原膠(Xanthan gum)。
合適的穩流試劑為，例如Aerosil。
可以加入其它的賦形劑或輔助劑，如，粘合劑、抗氧化劑、著色劑、潤滑劑、甜味劑和/或香料。
優選的抗氧化劑為，如丁基羥基甲苯(BHT)、棓酸丙酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、卵磷酯、α-維生素E、氫醌、棓酸辛酯、棓酸十二烷基酯、棓酸異戊酯、去甲二氫愈創木酸、瓜爾豆膠、α-萘胺、3，4-二羥苯甲酸乙酯、維生素C的硬脂酸酯、維生素C棕櫚酸酯、半胱氨酸鹽酸鹽、ascorbyl硬脂酸鈉鹽、硫代甘油或硫代山梨醇。
優選的潤滑劑或潤滑脂為，如滑石粉、澱粉、硬脂酸鎂鹽和硬脂酸鈣、硼酸、石蠟、可可豆脂、大粒凝膠、亮氨酸或苯甲酸鈉。
優選的甜味劑為，如阿斯巴甜或糖精鈉。優選的香料為，如檸檬或橙汁香料。
如實施例1所述，本製備方法的特徵在於，儘管對活性化合物分布的均勻性要求很高(參見實施例2，每袋4.1克粉末中含20微克)，通過簡單的混合，就能完成製備。無須既增加成本又對穩定性有不利影響的噴霧粒化過程。
通過將維生素D3的活性形式和磷酸三鈣與至少一種固體賦形劑或輔助劑一起形成合適的劑型，可以生產優良的藥物製劑。如此得到的製劑可以用作人用的藥物或獸藥，特別用於預防骨質疏鬆症和股骨頸骨折，以及治療維生素D3和/或鈣缺乏症，也用於預防Paget′s病。載體是適於口服且不與化合物起反應的有機或無機物質如明膠、大豆卵磷酯、碳水化合物如乳糖、甘露醇或澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素。為便於口服，特別採用片劑、包衣片劑、膠囊、懸浮液或用於衝成懸浮液的袋裝顆粒或粉末。
所述製劑可以含輔助劑如保護劑、穩定劑和/或溼潤劑、乳化劑、著色劑和/或香料。
維生素D3和磷酸三鈣每日單次劑量優選為約200-1200國際單位維生素D3和1200-4000毫克磷酸三鈣，特別優選為約400-1000國際單位維生素D3和1600-3500毫克磷酸三鈣，更特別優選為約700-900國際單位維生素D3和3200-3500毫克磷酸三鈣。優選口服。
最優選的劑量含400國際單位的維生素D3和1650毫克的磷酸三鈣，或為各自含量的兩倍，即800國際單位的維生素D3和3300毫克的磷酸三鈣。
所述新的藥物製劑以合併給藥為好，但也可同時或順序分開給藥。
下述實施例涉及本發明藥用製劑的製備和組合物實施例1
維生素D3濃縮物和山梨醇過篩後在鼓形混合器(混合物a)中互相混合30分鐘。
將磷酸三鈣、無水膠態氧化矽、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、阿斯巴甜和檸檬香料過篩。然後將這些成份在鼓形混合器中互相混合併與混合物a混合30分鐘。
混合物再次過篩後再混合一次。
或者，所有組分的混合也可以在高速混合機中進行。
實施例2維生素D3濃縮物和乳糖過篩後在鼓形混合器(混合物a)中互相混合30分鐘。
將磷酸三鈣、無水膠態氧化矽、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、阿斯巴甜和橙子香料過篩。然後將這些成份在鼓形混合器中互相混合併與混合物a混合30分鐘。
混合物再次過濾後再混合一次。
或者，所有組分的混合也可以在高速混合機中進行。
實施例3用於製備口服懸浮液的分散於袋中的粉末組合物含1.2克的鈣和20微克維生素D3維生素D3濃縮物*8.0毫克山梨醇 227毫克磷酸三鈣**3300.0毫克無水膠態氧化矽 130.0毫克羥丙基甲基纖維素 150.0毫克阿拉伯膠 175.0毫克糖精鈉鹽 10.0毫克天然檸檬香料 100.0毫克4100.0毫克*相當於800國際單位維生素D3
**相當於1.2克鈣實施例4用於製備口服懸浮液的分散於袋中的粉末組合物含0.6克的鈣和10微克維生素D3維生素D3濃縮物*4.0毫克山梨醇 114.0毫克磷酸三鈣**1650.0毫克無水膠態氧化矽 65.0毫克羥丙基甲基纖維素 75.0毫克黃原膠 87.0毫克糖精鈉鹽 5.0毫克天然檸檬香料 50.0毫克2050.0毫克*相當於400國際單位維生素D3**相當於0.6克鈣實施例5含1.2克鈣和20微克維生素D3的懸浮液組合物維生素D3濃縮物*8.0毫克山梨醇 227毫克磷酸三鈣**3300.0毫克無水膠態氧化矽 130.0毫克羥丙基甲基纖維素 150.0毫克黃原膠 175.0毫克糖精鈉鹽 10.0毫克天然檸檬香料 100.0毫克純水 10毫升*相當於800國際單位維生素D3**相當於1.2克鈣
權利要求
1.含有維生素D3活性形式和磷酸三鈣的藥用製劑，該製劑無有機溶劑殘餘物。
2.根據權利要求1的藥物製劑，其特徵在於採用100-400國際單位活性形式的維生素D3和1000-4500毫克的磷酸三鈣。
3.根據權利要求1或2的藥物製劑，其特徵在於它是粉末、片劑或顆粒形式的固體製劑。
4.根據權利要求1、2或3的藥物製劑，其特徵在於它是日服一次的袋裝散劑或片劑固體製劑。
5.根據權利要求1或2的藥物製劑，其特徵在於它是臨用前由粉末製成的懸浮液。
6.藥物製劑的製備方法，其特徵在於將維生素D3的活性形式和磷酸三鈣與至少一種固體賦形劑或輔助劑混合製成合適的劑型。
7.維生素D3的活性形式和磷酸三鈣在製備預防骨質疏鬆症、治療維生素D3和/或鈣缺乏症及預防Paget′s病的藥物製劑中的用途。
8.由維生素D3的活性形式和磷酸三鈣組成的藥物製劑在控制疾病中的用途。
全文摘要
本發明涉及由維生素D
文檔編號A61P19/10GK1249689SQ98803171
公開日2000年4月5日 申請日期1998年3月4日 優先權日1997年3月12日
發明者A·謝夫勒爾, C·維爾德納 申請人:默克專利股份公司