4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法
2023-05-18 04:15:41
專利名稱：4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種阿加曲班活性前體(2R，4R)-4-甲基哌啶_2_羧酸乙酯的中間體4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法。
背景技術：
阿加曲班是目前為止世界上批准的用於急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物，於1970年由日本三菱化學研究所(三菱製藥株式會社)首先合成，先被日本批准治療外周血栓病和急性腦卒中。後被美國，法國和英國幾家製藥公司購買許可，陸續被美國FDA批准用於以肝素誘發的血小板減少症和血栓綜合症。4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽是阿加曲班活性前體(2R，4R)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯的中間體。國外對其製備的報導大多採用4-甲基吡啶-2-羧酸在高壓條件下50公斤壓力(5兆帕)加氫反應製得4-甲基哌啶-2-羧 酸，再乙酯化製得目標產物，反應過程為高溫高壓，危險性大，對設備要求高，所得產物純化困難，不利於產業化。還有其他文獻報導的環化合成路線多較繁雜，路線長，毒性汙染大，產業化困難。
發明內容
本發明的目的是克服上述方法中的缺點和不足，提供一種4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，實現本發明的技術方案是一種4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於採用4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯原料，用磷鑰酸做催化劑氧化製得4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物，再以甲醇或乙醇作溶劑，再經還原反應製得4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽。上述4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，具體包括如下步驟(I)將4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯和磷鑰酸及純化水放入反應釜中，滴加過氧化氫;(2)將反應釜升溫至0_80°C，反應4-8小時後，冷卻至室溫，調節反應液pH值至鹼性；(3)用二氯甲烷提取，再經濃縮後，用石油醚/乙酸乙酯重結晶製得4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物；(4)將步驟(3)的產物4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物溶於甲醇中，加入無水甲酸胺和10%鈀炭，在常壓下，0-50°C反應1-20小時；(5)將反應液冷卻至室溫，過濾除去鈀炭，再經濃縮，加水，用乙酸乙酯提取，水洗有機相，有機相用濃鹽酸調PH值至酸性，濃縮，得到黃色固體，用乙醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體，即為4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽。上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，所述步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與反應溶劑甲醇的重量/體積比為1 5-30。
上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，所述步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與10%鈀炭的重量比為1 0.3-2。上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，所述步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與無水甲酸胺的摩爾比為1 5-30。上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，所述步驟(4)中常壓條件，0-1大氣壓，溫度在30_50°C，反應時間為4-8小時。上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，所述步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與反應溶劑甲醇的重量/體積比為1 5-10。上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，所述步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與10%鈀炭的重量比為1 0.8-1.2。
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上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，所述步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與無水甲酸胺的摩爾比為1 8-12。我們採用4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯先氧化為4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物，再在甲醇，甲酸銨，10%鈀炭體系中在常壓條件下加熱反應製得目標產物，操作簡單，條件溫和，收率高，純化方便，產品質量優，安全性好，減少了汙染，更有利於工業化生產。4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化反應中磷鑰酸可以增加氧化劑過氧化氫的活性，減少氧化劑的用量，提高反應的收率。本發明的合成路線如下
權利要求
1.一種4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於採用4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯原料，用磷鑰酸做催化劑氧化製得4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物，再以甲醇或乙醇作溶劑，再經還原反應製得4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽。
2.根據權利要求I所述4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於具體包括如下步驟 (1)將4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯和磷鑰酸及純化水放入反應釜中，滴加過氧化氫； (2)將反應釜升溫至0-80°C，反應4-8小時後，冷卻至室溫，調節反應液pH值至鹼性； (3)用二氯甲烷提取，再經濃縮後，用石油醚/乙酸乙酯重結晶製得4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物； (4)將步驟(3)的產物4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物溶於甲醇中，加入無水甲酸胺和10%鈀炭，在常壓下，0-50°C反應1-20小時； (5)將反應液冷卻至室溫，過濾除去鈀炭，再經濃縮，加水，用乙酸乙酯提取，水洗有機相，有機相用濃鹽酸調PH值至酸性，濃縮，得到黃色固體，用乙醇/乙酸乙酯重結晶得到白色固體，即為4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽。
3.根據權利2所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與反應溶劑甲醇的重量/體積比為1 5-30。
4.根據權利2所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與10%鈀炭的重量比為1 O. 3-2。
5.根據權利2所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與無水甲酸胺的摩爾比為I 5-30。
6.根據權利2所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(4)中常壓條件為0-1大氣壓，溫度在30-50°C，反應時間為4-8小時。
7.根據權利2所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與反應溶劑甲醇的重量/體積比為1 5-10。
8.根據權利2所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與10%鈀炭的重量比為1 O. 8-1. 2。
9.根據權利2所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物與無水甲酸胺的摩爾比為1 8-12。
全文摘要
本發明涉及一種阿加曲班活性前體(2R，4R)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯的中間體4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的製備方法採用4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯原料，用磷鉬酸做催化劑氧化製得4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物，再以甲醇或乙醇作溶劑，再經還原反應製得4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽。本發明操作簡單，條件溫和；採用磷鉬酸增加氧化劑過氧化氫的活性，減少氧化劑的用量，提高反應的收率；純化方便，產品質量優，安全性好；減少了汙染，更有利於工業化生產。
文檔編號C07D211/60GK102887854SQ20111020640
公開日2013年1月23日 申請日期2011年7月22日 優先權日2011年7月22日
發明者沈洪春 申請人:常州泰康製藥有限公司