嘌呤衍生物以及使用所述嘌呤衍生物的抗腫瘤劑的製作方法

2023-05-08 21:17:56

專利名稱：嘌呤衍生物以及使用所述嘌呤衍生物的抗腫瘤劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及嘌呤衍生物及其組合物，以及使用所述嘌呤衍生物的抗腫瘤劑和治療腫瘤的方法。
背景技術：
目前用作抗腫瘤劑的6-巰基嘌呤是Hitchings等人於1948年在抗代謝物的研究中發現的，並且由Elion等人於1952年從次黃嘌呤中合成。Clarke和Law等人於1953年通過實驗證實了其抗腫瘤作用，Burchenal等人於1953年首次將其臨床應用，並且發現了不僅對於兒童急性白血病而且對於成人急性白血病都具有極好的作用。對此，在眾多已知的白血病化療劑中，其是被稱為抗白血病藥物的主要物質。另外，其也應用於早期和晚期的慢性白血病中，並且已知是有效的。6-巰基嘌呤是用於治療白血病的口服有效的核酸抗代謝物，並且已經用於改善急性和慢性骨髓白血病的主觀和客觀症狀。然而，其已知的副作用包括嚴重的骨髓抑制、肝功能障礙以及過敏症，並且當考慮到患者的生命質量OiOL)時，它們為必須解決的問題。而且，該試劑也已經用作抗代謝物免疫抑制劑，並且已經在普力多寧定 (Predonine)非應答者中使用，而且可能難於降低普力多寧定數量或使普力多寧定失效。因為在作用顯著之前需要三或四個月，所以亟需對副作用進行觀察。另外，由於骨髓抑制作為副作用，所以趨於發生感染且易於發展為腎功能障礙。另外，由於抵抗力下降，所以易於發生包括感冒在內的各種細菌性感染。還可能發生相關的各種併發症。非專利文件1 =Chemistry & Biology, Vol. 11，135-146，2004 年 1 月專利文件1 :W0 99/28321發明概述期望開發具有強抗腫瘤活性的嘌呤衍生物以及使用該衍生物的抗腫瘤劑。因此， 本發明的目的是提供新型嘌呤衍生物和組合物以及使用所述嘌呤衍生物的抗腫瘤劑和治療腫瘤的方法。本文的發明者為了尋找抗腫瘤劑，發現了具有強抗腫瘤作用的嘌呤衍生物。換言之，根據本發明，提供了嘌呤衍生物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物。上述嘌呤衍生物為由以下通式(I)表示的化合物[化學式1]
權利要求
1.由式(I)表示的化合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物，或者其前藥 [化學式23]
2.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥， 其中Ar為苯基、萘基或吡唑基，上述基團可獨立地由一個、兩個或三個滷素、甲醯基、氰基、硝基、氨基、羥基或羧基所取代；或由一個、兩個或三個可由商素取代的(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、 (C3-C6)環烷基羰基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、苯基羰基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基磺醯基氨基、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)亞烷基二氧基、(C1-C6)烷氧基羰基或苯基所取代。
3.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中Ar為可獨立地由一個、兩個或三個滷素、氰基、硝基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、苯基羰基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基磺醯基氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基或氨基(C1-C6)烷基羰基氨基取代的苯基、萘基或吡唑基。
4.如權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中Y為(C1-C6)亞烷基。
5.如權利要求1至4中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中R1為(C2-C6)烯基；或者可由一個或兩個(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基或(C3-C6)環烷基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基；或可由一個或兩個亞硝基、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基取代的雜環基。
6.如權利要求1至4中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中R1為可由一個或兩個(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基；或可由一個或兩個亞硝基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基取代的雜環基。
7.如權利要求1至6中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中所述雜環基為嗎啉基、噁嗪基、二氫噁嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、批咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基或呋喃基。
8.如權利要求1至6中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中所述雜環基為嗎啉基、二氫噁嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基或噻吩基。
9.如權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中民為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基。
10.如權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中&為H、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基。
11.如權利要求1至10中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中民為可由滷素或羥基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或乙醯氨基(C1-C6)烷基。
12.如權利要求1至10中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥，其中民為可由滷素或羥基取代的(C1-C6)烷基。
13.如權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥， 其中所述化合物為8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物1)； 2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物2)；2-(4-甲氧基苄基磺醯基)_8，9- 二甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物3)； 2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-8-丙基-9H-嘌呤(化合物4)； 8-乙基-2-(4-甲氧基羰基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物5)； 8-乙基-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9-丙基-9H-嘌呤(化合物6)； 8-乙基-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6- (4-亞硝基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(化合物7)；8-乙基-9-甲基-2- (4-甲基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物8)；2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物9)； 8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-2-(4-乙烯基苄基磺醯基)-9H-嘌呤(化合物10)； 8-乙基-2-(3-氟-4-甲基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物11)； 8-乙基-2-(4-乙基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物12)； 8-乙基-2- (3-羥基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物13)；8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物14)；2- (2-苄氧基-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 15)；2-(3-氯-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物16)；2-(4-乙氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物17)； 2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物18)； 2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- 二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物19)； 8-乙基-2- (3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6- (4-亞硝基哌嗪基)-9H-嘌呤(化合物20)；6- 二甲基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物21)；8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-[(3幻-3_甲基_4_亞硝基哌嗪-1-基]-9H-嘌呤(化合物22)；2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- 二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物23)；6- 二甲基氨基-8-乙基-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物24)； 6- 二乙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物25)； 2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物26)； 2- (3-乙醯氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物27)；2- [3- (2-氨基乙醯氨基)-4-甲氧基苄基磺醯基]-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤氫氯化物(化合物觀)；9-(2-乙醯氨基乙基)-8-乙基-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物29)；8-乙基-9-(2-氟代乙基)-2- -甲氧基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物30)；8-乙基-2-(4-氟代甲基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物31)； 8-乙基-9-甲基-2- (4-甲基磺醯基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物32)； 8-乙基-2-(2-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物33)；6- (4-乙醯哌嗪-1-基)-8-乙基-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物34)；2- (4- 二甲基氨基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物35)； 2_(苯並[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基-甲基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物36)；8-乙基-2-(4-甲氧基-3-甲基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物37)；8-乙基-2-[1-(4-甲氧基苯基)乙基磺醯基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物38)；8-乙基-2- (3-甲氧基羰基氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物39)；2-(3-氨基-4-甲基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物40)；2-(5-氯-3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-4-基甲基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物41)；8-乙基-2-(6-甲氧基萘-2-基甲基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物42)；8-乙基-2-(4-甲氧基萘-1-基甲基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物43)；8-乙基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基磺醯基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物44)；2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物45)； 2- (4-溴代苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物46)； 8-乙基-2-[2-(4-氟代苯甲醯基)乙基磺醯基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 47)；8-乙基-2-[2-甲基苯甲醯基)乙基磺醯基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 48)；8-乙基-2- (4-碘代苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物49)； 8-乙基-2-[3-甲氧基苯基)丙基磺醯基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物50)；2- (3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物51)；8-乙基-2- (4-甲氧基-3-新戊醯氨基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物52)；8-乙基-2- (4-甲氧基-3-丙醯氨基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物53)；2- (3-環丙烷羰基氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物54)；8-乙基-2-[3-(2-呋喃基羰基氨基)-4-甲氧基苄基磺醯基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物55)；2-(3-二甲基氨基羰基氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物56)；2-(3-二甲基氨磺醯基氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物57)；2-(3- 二甲基氨基硫代羰基氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物58)；8-乙基-2-[3-(4-氟代苯甲醯氨基)-4-甲氧基苄基磺醯基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物59)；2-(3-乙醯氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- 二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤 (化合物60)；6- (N-乙醯基-N-甲基氨基)-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物61)；2-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙醯)氨基-4-甲氧基苄基磺醯基]-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物62)；8-乙基-2-(3-甲氧基乙醯氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物63)；6-乙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物64)； 8-乙基-6- (N-乙基-N-甲基氨基)-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物65)；[2-(3-反式-肉桂醯氨基)-4-甲氧基苄基磺醯基]-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物66)；2-(3- 二甲基氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物67)；8-乙基-6- (N-乙基-N-甲基氨基)-2- (4-碘代苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物68)；2- (3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- 二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物69)；2-[3-(異-丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基苄基磺醯基]-8_乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物70)；6- 二甲基氨基-8-乙基-2- (3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 71)；2- (3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6-甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物72)； 2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-6-甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物73)； 6-二乙基氨基-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物74)； 6-(N-乙基-N-甲基氨基)-2- -甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物75)；6-乙醯氨基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物76)； 8-乙基-2- (3-庚氧基羰基氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物77)；2-(3-溴-4-甲氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物78)；8-乙基-2- (4-甲氧基-3-乙烯基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 79)；2- (3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物80)；8-乙基-2-[3-(N-乙醯基氨基甲醯基)-4-甲氧基苄基磺醯基]-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物81)；6- (N-乙基-N-甲基氨基)-2- (3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物82)；2- (3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物83)； 2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- (N-乙基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物84)；2- (3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- (N-乙基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物85)；6- 二甲基氨基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物86)； 2- (3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- 二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物87)； 6- (2-乙氧基嗎啉基)-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物88)； 2- (3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6-乙基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物89)； 2-(3-氨基-4-乙基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物90)；6-乙基氨基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物91)； 2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6-乙基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物92)；9-(2-環丙基甲基)-2- -甲氧基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物93)； 2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)_8，9- 二乙基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物94)； 2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9-環氧乙烷基甲基-9H-嘌呤(化合物95)； 9-烯丙基-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物96)；2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)_8，9- 二乙基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物97)； 2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9-炔丙基-9H-嘌呤(化合物98)； 2- (4-乙氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物99)； 2- 二苯甲基磺醯基-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物100)； 6-環丙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物101)； 9-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-8-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物102)； 2- (3-氨基-4-乙氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 103)；2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-乙基-6-嗎啉基-8-丙基-9H-嘌呤(化合物104)； 6- (N-甲氧基-N-甲基氨基)-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 105)；2- (3-氨基-4-乙氧基苄基磺醯基)_8，9- 二乙基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物106)； 2- (3-氨基-4-乙氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物107)； 2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-6- [ (2-甲氧基乙基)-甲基-氨基]-9-甲基-9H-嘌呤(化合物108)；9-甲基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物109)； 6-(咪唑-1-基)-2- -甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物110)； 6- (2-乙氧基嗎啉基)-8-乙基-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 111)；3-[2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]-1-甲基-咪唑啉碘化物(化合物112)；2- (3-氨基-4-丙氧基苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 113)；2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物114)； 8,9- 二乙基-2- (3-碘-4-甲氧基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物115)； 2- (4-乙氧基-3-氟代苄基磺醯基)-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 116)；·8，9-二乙基-2-(4-乙氧基-3-氟代苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物117)； 6- (2-乙氧基嗎啉基)-2- (4-甲氧基-3-硝基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 118)；2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- (2-乙氧基嗎啉基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物 119)；2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- (2-乙氧基嗎啉基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 120)；2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(吡唑-1-基)-9H-嘌呤(化合物121)； 2- (3-氨基-4-乙氧基苄基磺醯基)-9-乙基-8-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物 122)；·8,9- 二乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物123)； 2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基)-9H-嘌呤(化合物124)； 2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-乙基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物125)； 6-烯丙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物126)； 6- (N, N- 二烯丙基氨基)-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物127)； 2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(3-甲基吡咯-1-基)-9H-嘌呤(化合物128)； 6- (2-甲氧基嗎啉基)-2- (4-甲氧基-3-硝基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 1 )；2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6- (3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物130)； 6- (2-羥基嗎啉基)-2- (4-甲氧基-3-硝基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物131)；2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-嗎啉基-8-(1-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物132)；6-(2-乙氧基嗎啉基)-2- (3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物133)；2- (3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- (2-乙氧基嗎啉基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 134)；6- (2-乙氧基嗎啉基)-9-乙基-2- (3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9H-嘌呤(化合物 135)；2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- 二甲基氨基-9-乙基-9H-嘌呤(化合物136)；2- (3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- (N-甲氧基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物137)；6- (2-乙氧基嗎啉基)-2- (4-乙氧基-3-硝基苄基磺醯基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物 138)；2- (4-甲氧基-3-硝基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物139)；2- (3-氨基-4-乙氧基苄基磺醯基)-6- 二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物140)；2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物141)；2- (4-甲氧基-3-硝基苄基磺醯基)-9-甲基-6- (3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物 142)；6- (N-甲氧基-N-甲基氨基)-2- (4-甲氧基-3-硝基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤 (化合物143)；2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6- (3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物 144)；2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- (N-甲氧基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤 (化合物145)；2- [2- (6-甲氧基萘-2-基)-2-氧代乙基磺醯基]-8-乙基-9-甲基-6-嗎啉基-9H-嘌呤(化合物146)；6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物147)；6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-8-乙基-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)_9_甲基-9H-嘌呤(化合物148)；6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-2- (4-甲氧基-3-硝基苄基磺醯基)_9_甲基-9H-嘌呤(化合物149)；2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物150)；2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)_9_乙基-9H-嘌呤(化合物151)；6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)_9_甲基-9H-嘌呤(化合物152)；2- (3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物153)；6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-9-乙基-2- (3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)-9H-嘌呤(化合物154)；6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-9-乙基-2- (3-硝基-4-乙氧基苄基磺醯基)-9H-嘌呤(化合物155)；、2- (3-氨基-4-乙氧基苄基磺醯基)-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)_9_乙基-9H-嘌呤(化合物156)；6-(2，3-二氫[1，4]噁嗪-4-基)-8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺醯基)_9_甲基-9H-嘌呤(化合物157)；、8，9- 二乙基-6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9H-嘌呤 (化合物158)；6- (2，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-2- (4-乙氧基-3-硝基苄基磺醯基)_9_甲基-9H-嘌呤(化合物159)；2- (3-氨基-4-乙氧基苄基磺醯基)-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物160)；2- (3-氰基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)_8_乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物161)；2- (3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-6- O，3- 二氫-[1，4]噁嗪-4-基)_8_乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物162)；2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物163)； 2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-丙基-9H-嘌呤(化合物164)； 2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-乙烯基-9H-嘌呤(化合物165)； 2-(4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(4-硝基苯基)-9!1-嘌呤(化合物166)； 6- (2-呋喃基)-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物167)； 2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6- (3-噻吩基)-9H-嘌呤(化合物168)； 6- (3，5- 二甲基異噁唑-4-基)-2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物 169)；2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物170)； 2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物 171)；2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物172)；或2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物 173)；、2- (4-甲氧基苄基磺醯基)-9-甲基-6- (2-噻吩基)-9H-嘌呤(化合物174)。
14.組合物，其包含權利要求1至13中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥以及藥物可接受的助劑、稀釋劑或載體。
15.用於治療腫瘤的藥物組合物，其包含權利要求1至13中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥。
16.抗腫瘤劑，其包含權利要求1至13中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥。
17.如權利要求16所述的抗腫瘤劑，其中所述腫瘤為肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、 胃癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、腦腫瘤、卵巢癌、子宮癌、惡性黑色素瘤、腎癌、頭頸癌、皮膚癌、 膀胱癌、骨肉瘤、膽道癌、女陰癌、睪丸瘤、陰莖癌、直腸癌、縱隔腫瘤、尿路上皮癌、絨毛癌、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、惡性嗜鉻細胞瘤、生殖細胞瘤、惡性淋巴瘤、 白血病或多發性骨髓瘤。
全文摘要
本文公開的是新型嘌呤衍生物、其組合物、使用所述嘌呤衍生物治療腫瘤的方法以及使用所述嘌呤衍生物的抗腫瘤劑。具體地公開了由式(I)表示的化合物、其藥物可接受的鹽、溶劑化物或水合物或者其前藥
文檔編號A61P35/00GK102459269SQ20108002934
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月28日 優先權日2009年4月28日
發明者佐藤秀樹, 加養知義, 增田麻奈美, 太田壯一, 小清水一郎, 松野俊行, 渡邊夕裡子, 矢口信一, 簑輪佳枝, 鈴木敏彰, 高橋雅行, 齊藤賢一 申請人:全藥工業株式會社