兩種乙醛脫氫酶激動劑、其製備方法及用途
2023-05-09 08:52:51
兩種乙醛脫氫酶激動劑、其製備方法及用途
【專利摘要】本發明涉及醫藥【技術領域】，特別涉及兩種乙醛脫氫酶激動劑、其製備方法及其用途。具體的，本發明涉及兩個如式Ⅰ和式Ⅱ所示的化合物、其製備方法，以及上述兩種化合物或其藥學上可接受的無機或有機鹽在製備ALDH2激動劑、製備治療酒精中毒的藥物和製備解酒藥物中的應用。
【專利說明】兩種乙醛脫氫酶激動劑、其製備方法及用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，特別涉及兩種乙醛脫氫酶激動劑、其製備方法及其用途。
【背景技術】
[0002]已有的研究認為，正常成年人群少量、適量飲酒可以加速血液循環，有活血通絡散寒，消除疲勞，促進睡眠等的效果。隨著人們對酒需求的增加，酒精對人體健康的影響開始引起廣泛的重視，過度飲酒可使人產生噁心、嘔吐等不適症狀，長期過量飲酒則會損害肝、胃、脾等內臟器官，造成肝硬化等疾病。酒精中毒尤其是急性酒精中毒的人數與日俱增，可引起一系列社會問題。世界衛生組織(WHO)指出:酒精中毒是當今世界範圍內的第一公害。在西方國家，許多人酗酒嚴重，其酒精性肝病發病率高，酒精性肝硬化佔各種肝硬化病因的54%-84%。國內飲酒者基數巨大，酒精中毒司空見慣，且多不就醫。
[0003]飲酒時酒精主要通過胃(20% )和十二指腸(80% )吸收。當人在短時間內大量飲酒時，5分鐘後血液中就會有乙醇出現；30分鐘時，血液中的乙醇濃度迅速增加；在I~
1.5小時，血液中乙醇濃度達峰值；2h後，乙醇濃度開始下降；16h後血液中的乙醇基本代謝完全。進入體內的乙醇90%以上在肝臟代謝。生理條件下酒精在體內經肝臟乙醇脫氫酶(ADH)代謝為乙醛，再經乙醛脫氫酶(ALDH)的作用轉化為乙酸。短時間內大量攝入乙醇時，會激活微粒體乙醇氧化酶系統(microsomal ethanol oxidizing system,ME0S)參與乙醇的代謝。乙醇經上述兩種代謝途徑氧化均生成乙醛，後者在ALDH的催化下進行氧化。(古今，馬堯遙。中國藥物 應用與監測，2010 ；7(6):371)。
[0004]乙醒脫氫酶(aldehydedehydrogenases, ALDH)是一組 NAD (P) + 依賴性酶,人體內有19種ALDH，常見的有ALDH1-ALDH4四種，ALDHl、ALDH3、ALDH4位於細胞液內，乙醛脫氫酶2 (ALDH2)位於線粒體內。根據酶活性高低把ALDH2分為兩類，有活性的ALDH2記做ALDH2 * 1，活性很低或沒有活性的ALDH2記做ALDH2 * 2，經調查有40%的東亞人攜帶突變型ALDH2 * 2的基因。ALDH2 * 2的基因為顯性遺傳，即不管無活性的ALDH2 * 2攜帶者的基因型是雜合子還是純合子，ALDH2都沒有活性或者活性較低，ALDH2基因的突變可以導致ALDH2活力的嚴重缺失。ALDH2基因位於染色體12q24上，包括13個外顯子和12個內含子，由43437個鹼基對組成，可以編碼517個胺基酸。ALDH2 * I基因的第12個外顯子鹼基A被G替換而變成ALDH2 * 2基因，這種替換導致第504位的穀氨酸殘基突變為賴氨酸(E504K)，我們把這種突變稱為E487K突變，這一突變使得ALDH2酶的活性下降甚至完全喪失。根據這一突變，ALDH2基因可被分為ALDH2 * I/ * I (野生型純合子，酶活性正常)，ALDH2 * I/ * 2 (雜合子基因型，酶活性下降30%-50% )和ALDH2 * 2/ * 2 (變異型純合子，酶活性基本喪失)3種基因型。
[0005]近年來，對ALDH2的研究越來越深入，其在醫學領域的應用價值越來越受到研究者的密切關注。ALDH2活性的提高在臨床上具有重要的意義:ALDH2活性的增強可以緩解和治療酒精中毒症狀，對乙醇性肝損傷的程度有減弱作用；ALDH的活性的增強能夠減弱體內的氧化應激反應，減緩動脈粥樣硬化的發展，因此，提高ALDH2的活性有望成為心血管疾病治療的突破點；ALDH2活性的提高可以降低消化道癌，胃癌及直腸癌的發病率；ALDH2活性的增強可以治療由醛類毒性，白內障，口癌，食道癌，上消化道癌，肺癌，遺傳過敏性皮炎，放射性皮炎，局部缺血性應激或者氧化性應激疾病，硝酸甘油耐受性及神經變異性疾病引起的身體機能紊亂。
【發明內容】
[0006]本發明的目的是提供兩種乙醛脫氫酶激動劑、其製備方法及其用途。
[0007]在本發明的第一方面，發明人在藥物研究的過程中，發現了一種如式I或式II所示的化合物，或其藥學上可接受的的有機或無機鹽:
【權利要求】
1.一種如式I或式II所示的化合物，或其藥學上可接受的的有機或無機鹽:
2.一種如權利要求1所述的化合物的製備方法，其特徵在於所述方法包括如下步驟: (1)3，4-(亞甲二氧基)苯甲腈在鹼金屬還原劑的作用下，還原得到3，4-(亞甲二氧基)節胺; (2)3，4-(亞甲二氧基)苄胺在鹼的催化下與2-呋喃甲醯氯或3-氟苯甲醯氯反應得到產物 SL-D021 和 SL-D022。
3.—種藥物組合物，其特徵在於，它含有藥理上可接受的賦形劑或載體，以及權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的無機或有機鹽。
4.一種如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的無機或有機鹽在製備ALDH2激動劑中的應用。
5.一種如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的無機或有機鹽在製備治療酒精中毒的藥物中的應用。
6.一種如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的無機或有機鹽在製備解酒藥物中的應用。
【文檔編號】C07D407/12GK103923077SQ201310283295
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2013年7月5日 優先權日:2013年7月5日
【發明者】蘇定馮, 劉愛軍, 劉建國, 劉霞, 蘇一凌, 吳波, 呂加國 申請人:高爾醫藥科技(上海)有限公司