鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑及其製備方法

2023-05-09 09:00:41

專利名稱：鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療腫瘤患者放療、化療引起的白細胞減少症藥物鹽酸千金藤鹼(素)凍乾粉針劑及其製備方法。
背景技術：
千金藤鹼(素)(cepharanthine)系雙苄基異喹啉類生物鹼，從防己科千金藤Stephaniajaponiaca(Thunb 1)Miers中提取而得。千金藤鹼(素)的作用是能促進骨髓組織增生，從而升高白細胞。臨床上主要用於白細胞減少症。另外有研究發現千金藤鹼(素)能抑制NF-к逆轉多藥物耐藥性(muti-drugresistance，MDR)，促進耐藥細胞凋亡。國外研究發現該類生物鹼中有許多具有較強的抗炎、抗病毒、抗溶血、抗腫瘤作用，能刺激網狀內皮系統，活化造血組織，促進骨髓增生。目前該藥已由日本化研生藥株式會社生產，有注射針劑、片劑和散劑三種劑型。注射水針劑存在穩定性較差，在30℃以上條件保存含量明顯下降，藥物澄明度降低等問題，同時由於安瓿包裝，運輸貯存不便。

發明內容
為了克服上述現有技術注射製劑中存在的不足，本發明的首要目的在於提供一種治療腫瘤患者放療、化療引起的白細胞減少症藥物鹽酸千金藤鹼(素)(C37H38N2O6·2HCl)凍乾粉針劑，該凍乾粉針劑能改善製劑的穩定性，延長有效期，便於室溫貯藏。
本發明的另一目的在於提供上述鹽酸千金藤鹼(素)凍乾粉針劑的製備方法。
本發明的目的通過下述技術方案實現一種鹽酸千金藤鹼(素)凍乾粉針劑，包括下述按重量份計藥物為原料鹽酸千金藤鹼(素)1～10份，凍幹賦形劑10～400份，特別優選，包括下述按重量份計藥物為原料鹽酸千金藤鹼(素)5份，凍幹賦形劑100份；所述凍幹賦形劑可以是甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖或乳糖等中的任意一種凍幹賦形劑，優選的凍幹賦形劑是甘露醇。
本發明的一種治療腫瘤患者放療、化療引起的白細胞減少症藥物鹽酸千金藤鹼(素)凍乾粉針劑的製備方法，包括如下工藝步驟和工藝條件取按重量份計鹽酸千金藤鹼(素)1～10份，用1000～4000份的50～60℃的水混勻使鹽酸千金藤鹼(素)溶解，再加入一種凍幹賦形劑10～400份混合均勻後，過濾除菌，測定鹽酸千金藤鹼(素)含量後凍幹，即製得鹽酸千金藤鹼(素)凍乾粉針劑；所述凍幹賦形劑可以是甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖或乳糖等中的任意一種凍幹賦形劑。所述凍幹條件為凍幹溫度控制在-20～-35℃，真空度控制在50～200Pa，凍幹時間為24～36小時。所述過濾除菌採用0.20～0.25μm的微孔濾膜。
優選的方案是取按重量份計鹽酸千金藤鹼(素)5份，用2000份50℃的水混勻使鹽酸千金藤鹼(素)溶解，再加入凍幹賦形劑甘露醇100份混合均勻，過濾除菌，測鹽酸千金藤鹼(素)含量後凍幹，即製得鹽酸千金藤鹼(素)凍乾粉針劑。所述過濾除菌採用0.22μm的微孔濾膜；所述凍幹條件為凍幹溫度控制在-20～-35℃，真空度控制在50～200Pa，凍幹時間為36小時。
所述鹽酸千金藤鹼(素)含量達到標示量的99～100％。
鹽酸千金藤鹼(素)凍乾粉針劑應用於腫瘤患者放療、化療引起的白細胞減少症，通常成人50mg/次，每日一次。使用時溶於250ml生理鹽水或5％葡萄糖溶液中，靜脈滴注。具體病例應遵醫囑。
本發明的鹽酸千金藤鹼(素)的提取、分離、純化方法系參考《藥學學報》，1979，14(10)，612～616。
經微量元素分析結果表明，本發明的產品分子式為(C37H38N2O6·2HCl)，化學結構式為 本發明與現有技術相比，具有如下優點和有益效果本發明的鹽酸千金藤鹼(素)凍幹劑療效確切，製劑穩定；製成固體凍乾粉狀態後，穩定性較水針劑有明顯改善，質量更穩定，保證臨床使用的效果；能延長有效期，便於室溫貯藏。本發明產品經高溫(30℃、40℃、50℃)、高溼(RH92.5％、RH75％、25℃)及光照(4000Lx)等影響因素試驗後，外觀性狀、澄明度及無菌檢查均符合注射用無菌粉末要求，pH值達到3～5範圍內，鹽酸千金藤鹼(素)含量達到標示量的99～100％。本發明產品加速試驗(40℃RH75％)3個月的考察結果，外觀性狀、澄明度及無菌檢查均符合注射用無菌粉末要求，pH值達到3～5範圍內，鹽酸千金藤鹼(素)含量達到標示量的99～100％。本發明產品在室溫留樣考察1、3、6、12個月，經定期取樣檢查各項項目外觀性狀、澄明度及無菌檢查均符合注射用無菌粉末要求，pH值達到3～5範圍內，鹽酸千金藤鹼(素)含量達到標示量的99～100％。故本產品有效期可定為一年。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限於此。
實施例一取注射用鹽酸千金藤鹼(素)原料1.1克(純度99％)，加入注射用水(50℃)1000ml，攪拌溶解，再加甘露醇10克，攪拌使溶解，0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，測鹽酸千金藤鹼(素)含量達到標示量的99％以上即分裝，2ml/瓶。進行冷凍乾燥，凍幹條件為凍幹溫度-20～-35℃，真空度50～200Pa，時間24小時。然後出箱，封口，檢漏，貼標籤。全部在符合GMP要求的車間進行。使用劑量靜脈滴注50mg/次，每天一次。使用方法用2ml注射用水振搖溶解，加入250ml生理鹽水或5％葡萄糖注射液中，靜脈滴注。
實施例二取注射用鹽酸千金藤鹼(素)原料5克(純度99％)，加入注射用水(60℃)900ml，攪拌溶解，加海藻糖100克，攪拌使溶解，加水至2000ml，用0.20μm的微孔濾膜過濾除菌，測鹽酸千金藤鹼(素)含量達到標示量的99％以上進行分裝，2ml/瓶，進行冷凍乾燥。凍幹條件為凍幹溫度-20～-35℃，真空度50～200Pa，時間32小時。然後出箱，封口或壓蓋，檢漏或軋蓋，貼標籤。全部在符合GMP要求的車間進行。使用劑量靜脈滴注50mg/次，每天一次。使用方法用2ml注射用水振搖溶解，加入250ml 5％葡萄糖注射液中，靜脈滴注。
實施例三取注射用鹽酸千金藤鹼(素)原料10克(純度99％)，加入注射用水(55℃)3600ml，攪拌溶解，加葡萄糖400克，攪拌使溶解，加水至4000ml，用0.25μm的微孔濾膜過濾除菌，測鹽酸千金藤鹼(素)含量達到標示量的99～100％進行分裝。然後在溫度-20～-35℃、真空度50～200Pa條件下，凍幹36小時，出箱，壓蓋，軋蓋，貼標籤。全部在符合GMP要求的車間進行。使用劑量靜脈滴注50mg/次，每天一次。使用方法用2ml注射用水振搖溶解，加入250ml生理鹽水中，靜脈滴注。
如上所述，即可較好地實現本發明。
權利要求
1.一種鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑，其特徵在於，包括下述按重量份計藥物鹽酸千金藤鹼1～10份，凍幹賦形劑10～400份。
2.根據權利要求1所述的鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑，其特徵在於，所述鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑包括下述按重量份計藥物鹽酸千金藤鹼5份，凍幹賦形劑100份。
3.根據權利要求1或2所述的鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑，其特徵在於，所述凍幹賦形劑為甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖或乳糖中的任意一種凍幹賦形劑。
4.根據權利要求3所述的鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑，其特徵在於，所述凍幹賦形劑為甘露醇。
5.一種鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑的製備方法，包括如下工藝步驟和工藝條件取按重量份計鹽酸千金藤鹼1～10份，用1000～4000份的50～60℃的水混勻使鹽酸千金藤鹼溶解，再加入凍幹賦形劑10～400份混合均勻後，過濾除菌，測鹽酸千金藤鹼含量後凍幹，即製得鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑；所述凍幹賦形劑是甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖或乳糖中的任意一種凍幹賦形劑。
6.根據權利要求5所述的鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，所述凍幹條件為凍幹溫度控制在-20～-35℃，真空度控制在50～200Pa，凍幹時間為24～36小時。
7.根據權利要求5所述的鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，所述過濾除菌採用0.20～0.25μm的微孔濾膜。
8.根據權利要求5所述的鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，取按重量份計鹽酸千金藤鹼5份，用2000份50℃的水混勻使鹽酸千金藤鹼溶解，再加入凍幹賦形劑甘露醇100份混合均勻，過濾除菌，測鹽酸千金藤鹼含量後凍幹，即製得鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑。
9.根據權利要求8所述的鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，所述過濾除菌採用0.22μm的微孔濾膜；所述凍幹條件為凍幹溫度控制在-20～-35℃，真空度控制在50～200Pa，凍幹時間為36小時。
10.根據權利要求5或8所述的鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，所述鹽酸千金藤鹼含量達到標示量的99～100％。
全文摘要
本發明公開了一種治療腫瘤患者放療、化療引起的白細胞減少症藥物鹽酸千金藤鹼凍乾粉針劑及其製備方法。該凍乾粉針劑包括下述按重量份計藥物為原料鹽酸千金藤鹼1～10份，凍幹賦形劑10～400份。取按重量份計鹽酸千金藤鹼1～10份，用水溶解，再加入一種凍幹賦形劑10～400份混合均勻後，過濾除菌，測含量，冷凍乾燥後，密封保存，製得凍乾粉針劑。所述凍幹賦形劑為甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖或乳糖等。本發明的鹽酸千金藤鹼凍幹劑療效確切，製劑穩定；製成固體凍乾粉狀態後，穩定性較水針劑有明顯改善，質量更穩定，保證臨床使用的效果；能延長有效期，便於室溫貯藏。
文檔編號A61K31/4738GK1875945SQ20061003538
公開日2006年12月13日 申請日期2006年5月9日 優先權日2006年5月9日
發明者王一飛, 王慶端, 楊崇仁, 王治平, 王東陽, 趙志鴻, 錢垂文, 楊柯 申請人:廣州暨南生物醫藥研究開發基地有限公司, 河南省醫學科學研究所, 中國科學院昆明植物研究所