一種2-氯-3-氟吡啶的製備方法

2023-05-23 15:21:01

專利名稱：一種2-氯-3-氟吡啶的製備方法
技術領域：
本發明屬於化工領域，具體涉及一種2-氯-3-氟吡啶的製備方法。
背景技術：
2-氯-3-氟吡啶是重要的醫藥中間體，是治療細菌感染性疾病藥物依諾沙星的合成原料，又是治療心血管藥物的中間體。另外，用2-氯-3-氟吡啶製備羥基化2，2-聯吡啶， 在生物工程上有著廣泛的用途。2-氯-3-氟吡啶的製備主要有兩種途徑一種是以3-氟吡啶為原料，二位氯化得到，如 J. Med. Chem.，47，15，2004 :3853 ；Heterocyclic Chemistry, 18,1981,497 ;一種是以 2-氯-3-氨基吡啶為原料，進行重氮化反應得到。第一種方法由於3-氟吡啶成本高，反應不穩定。第二種方法可以用無水氟化氫或氟硼酸作為氟化劑。採用無水氟化氫，儘管操作相對簡易，但氟化氫的處理較為困難；採用氟硼酸，需要在低溫下製備重氮鹽，整個操作過程也較為複雜，不易將工藝放大。

發明內容
本發明的目的是為了克服上述不足之處提供一種2-氯-3-氟吡啶的製備方法。2-氯-3-氟吡啶為具有如下結構式的化合物本發明的目的是通過以下技術方案實現的一種2-氯-3-氟吡啶的製備方法，該方法包括以下步驟在有機溶劑中，以亞硝酸叔丁酯和氟化銅為原料，在惰性氣體保護下，加入2-氯-3-氨基吡啶，O 60°C保溫反應 I 10小時。所述的亞硝酸叔丁酯、氟化銅和2-氯-3-氨基吡啶的投料摩爾比為I I. 2 I I. 3 O. 9 I. 1，優選摩爾比為 I I. I I. I I. 2 O. 9 I. O。所述的有機溶劑優選乙腈，甲醇，乙醇或異丁醇，其加入量使反應物溶解即可。本發明所述的惰性氣體優選為氮氣或氬氣。所述的保溫反應溫度優選為20 30。。。本發明的製備方法可以用下述反應式來表示
aNH2 t-BuN02
ClCuF2O-Cl現有技術採用無水氟化氫作為氟化劑，儘管操作相對簡易，但氟化氫的處理較為困難；採用氟硼酸作為氟化劑，需要在低溫-20°C -30°C下製備重氮鹽，再加熱分解重氮鹽得到產物。整個操作過程較為複雜，不易將工藝放大，且反應收率在50%以下。
與現有技術比較本發明的有益效果本發明採用氟化銅作為氟化劑，一鍋法製備 2-氯-3-氟吡啶，操作簡單，反應條件溫和，在常溫條件下即可進行，且收率較為穩定，可以達到60%以上。
具體實施例方式根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用於說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書所詳細描述的本發明。實施例I :亞硝酸叔丁酯(10. 3g,O. Imol),氟化銅(10. 2g,O. Imol)溶於50mL甲醇中，氮氣保護。加入2-氯-3-氨基吡啶(12. 9g，O. Imol)，60 V保溫反應維持I小時製備得到2-氯-3-氟吡啶。氣相分析2-氯-3-氟吡啶的收率為62%，2_氯-3-氟吡啶沸點 80 0C (80mm Hg)，2-氯-3-氨基吡啶的轉化率為85%。實施例2:亞硝酸叔丁酯(10.3g,0. lmol)，氟化銅(11. 2g,0. llmol)溶於 60mL 異丁醇中，氬氣保護。加入2-氯-3-氨基吡啶(12. 9g，0. lmol)，(TC維持10小時。氣相分析2-氯-3-氟吡啶的收率為60%，2-氯-3-氨基吡啶的轉化率為81 %。實施例3:亞硝酸叔丁酯(12.4g,0. 12mol),氟化銅(13. 2g,0. 13mol)溶於 IOOmL 乙腈中，氮氣保護。加入2-氯-3-氨基吡啶(11. 6g，O. 09mol)，30°C維持5小時。氣相分析2-氯-3-氟吡啶的收率為66%，2-氯-3-氨基吡啶的轉化率為90%。實施例4 亞硝酸叔丁酯(11. 3g,0. I lmol),氟化銅(12. 2g,0. 12mol)溶於60mL乙醇中，気氣保護。加入2-氯-3-氨基吡啶(11.6g，0. 09mol)，25°C維持10小時。氣相分析2-氯-3-氟吡啶的收率為68%，2-氯-3-氨基吡啶的轉化率為89%。
權利要求
1.一種2-氯-3-氟吡啶的製備方法，其特徵在於該方法包括以下步驟在有機溶劑中，以亞硝酸叔丁酯和氟化銅為原料，在惰性氣體保護下，加入2-氯-3-氨基吡啶，0 60°C保溫反應I 10小時。
2.根據權利要求I所述的2-氯-3-氟吡啶的製備方法，其特徵在於所述的亞硝酸叔丁酯、氟化銅和2-氯-3-氨基吡啶的投料摩爾比為I I. 2 I I. 3 0.9 I. I。
3.根據權利要求2所述的2-氯-3-氟吡啶的製備方法，其特徵在於所述的亞硝酸叔丁酯、氟化銅和2-氯-3-氨基吡啶的投料摩爾比為I I. I I. I I. 2 0.9 I. O。
4.根據權利要求I所述的2-氯-3-氟的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑為乙腈，甲醇，乙醇或異丁醇。
5.根據權利要求I所述的2-氯-3-氟的製備方法，其特徵在於所述的惰性氣體為氮氣或IS氣。
6.根據權利要求I所述的2-氯-3-氟的製備方法，其特徵在於所述的保溫反應溫度為 20 30°〇。
全文摘要
本發明公開了一種2-氯-3-氟吡啶的製備方法，該方法是在有機溶劑中，以亞硝酸叔丁酯和氟化銅為原料，在惰性氣體保護下，加入2-氯-3-氨基吡啶，0～60℃保溫反應1～10小時製備得到2-氯-3-氟吡啶。本發明採用氟化銅代替傳統的無水氟化氫或氟硼酸作為氟化劑，一鍋法製備2-氯-3-氟吡啶，操作簡單，反應條件溫和，且收率較為穩定，可達到60％以上。
文檔編號C07D213/61GK102584689SQ201210011399
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月13日 優先權日2012年1月13日
發明者周穎, 徐強, 朱正航, 李維思, 肖雲, 薛誼, 趙華陽, 郭暢, 錢勇 申請人:江蘇中邦製藥有限公司