生物醫用無定形納米磷酸鈣的製備方法
2023-05-14 21:59:36
專利名稱：生物醫用無定形納米磷酸鈣的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種用作生物骨替代材料的製備方法，特別是生物活性和生物降解速率可調節的無定形磷酸鈣的製備方法。
背景技術：
磷酸鈣材料因其具有與骨骼中無機相相似的化學組成，而被廣泛地用作骨骼替代材料。無定形磷酸鈣由於其具有比晶態磷酸鈣更加優良的生物活性和生物降解性能，而廣泛地應用於生物塗層、骨水泥等生物醫學領域，愈來愈受到研究者的重視。無定形磷酸鈣是在水溶液中製備羥基磷灰石時存在的一種中間產物，很容易轉變成晶態磷酸鈣。一直以來，研究者試圖找到一種方法在水溶液中較容易地獲得無定形磷酸鈣。比較常見的方法是在製備磷酸鈣的水溶液中添加穩定劑。Antonucci等人(Polymeric amorphous calcium phosphate compositions.Antonucci，etal.US5508342)在製備磷酸鈣的水溶液中加入焦磷酸鈣和氯化鎂等物質作為穩定劑來獲得無定形磷酸鈣。但是這種方法獲得的磷酸鈣不僅含有焦磷酸根和鎂離子等雜質，而且還是反應惰性的(Synthesis of reactive amorphouscalcium phosphates，Lee，et a1.US5683461)。因此獲得無雜質的無定形磷酸鈣只能利用晶態磷酸鈣高溫熔融-急速冷卻等物理方法獲得，這種方法獲得的無定形磷酸鈣Ca/P比不可調節，而且工藝複雜、價格昂貴。
發明內容
本發明的目的在於提供一種生物醫用無定形納米磷酸鈣粉末的製備方法。該方法製備工藝條件簡單，所製備的無定形磷酸鈣無雜質離子，具有良好的生物活性和生物降解性。
本發明提供的製備生物醫用無定形納米磷酸鈣粉末的方法，包括以下步驟1)將含磷化合物溶於水中，配製成濃度為0.1M～5M的A溶液，置於0～20℃下；2)將含鈣化合物溶於水中，配製成濃度為0.1M～5M的B溶液，置於0～20℃下；3)將適量的聚合物溶於B溶液中形成C溶液，置於0～20℃下，其中聚合物的添加量為，聚合物與鈣離子的摩爾比為1∶10～10∶1，聚合物以結構單元的摩爾數計算；
4)按Ca/P摩爾比為1.00～2.00，將A溶液滴加入C溶液中，反應時滴加鹼性溶液調節pH值7～12，反應在不斷地攪拌下進行，反應溫度為0℃～20℃，反應時間為5min～48h，分離、洗滌、乾燥，獲得無定形磷酸鈣。
本發明中，所述的含磷化合物可以是磷酸氫銨或磷酸鈉或磷酸或磷酸鉀。含鈣化合物可以為硝酸鈣或氯化鈣或氫氧化鈣。聚合物為具有能與金屬陽離子產生絡合作用的官能團，最好選自聚乙二醇(PEG)或聚乙烯醇(PVA)或聚丙烯酸(PAA)或聚(丙烯酸-丙烯酸羥丙酯)。用於調節pH值的鹼性溶液可採用氨水或是氫氧化鈉或是氫氧化鉀溶液，滴加鹼性溶液的速率一般為1～20ml/min。
如果需要高反應活性的無定形磷酸鈣，可將上述製得的無定形磷酸鈣以5℃/min～50℃/min的升溫速率在300℃～500℃下熱處理10min～5h。
本發明通過調節反應物Ca/P摩爾比和反應時間可以調節無定形磷酸鈣的生物活性和生物降解性。
本發明製備過程中，採用抽濾或離心分離等方法進行分離，乾燥可採用真空乾燥或冷凍乾燥或噴霧乾燥。無定形磷酸鈣的顆粒大小通過改變製備工藝條件可以在10nm～1000nm之間調節。
本發明具有以下優點1)本發明製備的無定形磷酸鈣不含其它無機物雜質；2)本發明製備的無定形磷酸鈣表面存在聚合物，不需要額外表面改性即可用作複合材料的填充劑。
3)本發明製備的無定形磷酸鈣可以通過調節Ca/P摩爾比來調節其生物活性和生物降解性。
4)本發明製備的無定形磷酸鈣經過熱處理後仍保持無定形，不含有任何雜質，而且反應活性高；顆粒分布均勻，不團聚，容易分散。
5)本發明製備的無定形磷酸鈣的顆粒尺寸可以在10nm～1000nm之間調節。
6)本發明採用的製備工藝條件簡單易行，操作簡單，成本低，易於產業化。
具體實施例方式
實施例1把Na3PO4·12H2O溶於100ml的蒸餾水中攪拌溶解後形成磷濃度為0.173M的A溶液；將CaCl2溶於200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.130M的B溶液，在B溶液中加入適量的PEG(PEG∶CaCl2＝3∶1，摩爾比，聚合物以結構單元的摩爾數計算，下同)溶解後形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定後在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氨水調節保持在10，在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉澱物經抽濾、洗滌，冷凍乾燥48小時，得無定形磷酸鈣，取出放入乾燥器儲存。
實施例2把Na3PO4·12H2O溶於100ml的蒸餾水中攪拌溶解後形成磷濃度為0.173M的A溶液；將CaCl2溶於200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.130M的B溶液，在B溶液中加入適量的PVA(PVA∶CaCl2＝3∶1，摩爾比，聚合物以結構單元的摩爾數計算，下同)溶解後形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定後在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氨水調節保持在10，在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉澱物經離心分離、洗滌，噴霧乾燥時，得無定形磷酸鈣，取出放入乾燥器儲存。
實施例3把Na3PO4·12H2O溶於100ml的蒸餾水中攪拌溶解後形成磷濃度為0.162M的A溶液；將CaCl2溶於200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.130M的B溶液，在B溶液中加入適量的PAA(PAA∶CaCl2＝3∶1，摩爾比，聚合物以結構單元的摩爾數計算，下同)溶解後形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定後在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氨水調節保持在10，在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.60。沉澱物經抽濾、洗滌，冷凍乾燥48小時，得無定形磷酸鈣，取出放入乾燥器儲存。
實施例4把Na3PO4·12H2O溶於100ml的蒸餾水中攪拌溶解後形成磷濃度為0.15M的A溶液；將CaCl2溶於200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.15M的B溶液，在B溶液中加入適量的PEG(PEG∶CaCl2＝5∶1，摩爾比，聚合物以結構單元的摩爾數計算，下同)溶解後形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定後在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氨水調節保持在10，在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為2.00。沉澱物經抽濾、洗滌，冷凍乾燥48小時，得無定形磷酸鈣，取出放入乾燥器儲存。
實施例5把Na3PO4·12H2O溶於100ml的蒸餾水中攪拌溶解後形成磷濃度為0.173M的A溶液；將CaCl2溶於200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.130M的B溶液，在B溶液中加入適量的PVA(PVA∶CaCl2＝10∶1)溶解後形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定後在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氨水調節保持在10，在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉澱物經抽濾、洗滌，冷凍乾燥48小時，得無定形磷酸鈣，取出放入乾燥器儲存。
實施例6把Na3PO4·12H2O溶於100ml的蒸餾水中攪拌溶解後形成磷濃度為0.173M的A溶液；將CaCl2溶於200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.13M的B溶液，在B溶液中加入適量的PAA(PAA∶CaCl2＝5∶1，摩爾比，聚合物以結構單元的摩爾數計算，下同)溶解後形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定後在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氫氧化鈉溶液調節保持在10，在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉澱物經抽濾、洗滌，冷凍乾燥48小時，得無定形磷酸鈣，取出放入乾燥器儲存。
實施例7將上述實施例中所得的無定形磷酸鈣置於馬弗爐內在通氧氣的條件下以10℃/min的升溫速率升到500℃下熱處理30分鐘後取出冷卻。獲得無任何雜質和高反應活性的無定形磷酸鈣。
權利要求
1.生物醫用無定形納米磷酸鈣的製備方法，其特徵在於包括以下步驟1)將含磷化合物溶於水中，配製成濃度為0.1M～5M的A溶液，置於0～20℃下；2)將含鈣化合物溶於水中，配製成濃度為0.1M～5M的B溶液，置於0～20℃下；3)將適量的聚合物溶於B溶液中形成C溶液，置於0～20℃下，其中聚合物的添加量為聚合物與鈣離子的摩爾比為1∶10～10∶1，聚合物以結構單元的摩爾數計算；4)按Ca/P摩爾比為1.00～2.00，將A溶液滴加入C溶液中，反應時滴加鹼性溶液調節pH值7～12，反應在不斷地攪拌下進行，反應溫度為0℃～20℃，反應時間為5min～48h，分離、洗滌、乾燥，獲得無定形磷酸鈣。
2.按權利要求1所述的生物醫用無定形納米磷酸鈣的製備方法，其特徵在於所述的含磷化合物是磷酸氫銨或磷酸鈉或磷酸或磷酸鉀。
3.按權利要求1所述的生物醫用無定形納米磷酸鈣的製備方法，其特徵在於所述的含鈣化合物為硝酸鈣或氯化鈣或氫氧化鈣。
4.按照權利要求1所述的生物醫用無定形納米磷酸鈣的製備方法，其特徵在於所述的聚合物具有能與金屬陽離子產生絡合作用的官能團，選自聚乙二醇或聚乙烯醇或聚丙烯酸或聚(丙烯酸-丙烯酸羥丙酯)。
5.按照權利要求1所述的生物醫用無定形納米磷酸鈣的製備方法，其特徵在於步驟4)用於調節pH值的鹼性溶液為氨水或是氫氧化鈉或是氫氧化鉀溶液。
6.按照權利要求1所述的生物醫用無定形納米磷酸鈣的製備方法，其特徵在於將製得的無定形磷酸鈣以5℃/min～50℃/min的升溫速率在300℃～500℃下熱處理10min～5h。
7.按照權利要求1所述的生物醫用無定形納米磷酸鈣的製備方法，其特徵在於所說的分離為抽濾或離心分離，乾燥採用真空乾燥或冷凍乾燥或噴霧乾燥。
全文摘要
本發明公開了一種生物醫用無定形納米磷酸鈣的製備方法，該方法以含磷化合物和含鈣化合物為原料，以聚合物為穩定劑，在水溶液中0～20℃溫度下發生反應，生成無定形磷酸鈣。本發明解決了在水溶液中很難製備無定形磷酸鈣的難題，獲得了反應活性高、Ca/P比可調節、表面改性的、生物降解速率可調節的無定形納米磷酸鈣粉末。所製備的無定形磷酸鈣可以廣泛地用於生物醫學用材料領域。
文檔編號A61L27/12GK1488574SQ0314200
公開日2004年4月14日 申請日期2003年7月28日 優先權日2003年7月28日
發明者翁文劍, 李延報, 韓高榮, 杜丕一, 程逵, 沈鴿, 趙高凌, 張溪文 申請人:浙江大學