含有npyy5受體拮抗劑的固體製劑的製作方法
2023-05-05 19:16:01 1
專利名稱：含有npyy5受體拮抗劑的固體製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於改善NPYY5受體拮抗劑水溶性的製劑。具體而言，涉及特徵在於含有羧甲基乙基纖維素作為非晶質穩定劑的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺的固體製劑。
背景技術：
神經肽Y(以下記為NPY)為含有36個胺基酸殘基的肽，於1982年從豬腦中分離獲得。NPY廣泛分布於人和動物的中樞神經系統和末梢組織中。在現有的報告中，明確NPY在中樞神經系統具有進食促進作用、抗痙攣作用、學習促進作用、抗焦慮作用、抗應激作用等，而且也存在與抑鬱症、阿爾茨海默型痴呆、帕金森氏病等中樞神經系統疾病關係密切的可能性。另外，由於在末梢組織中NPY引起血管等平滑肌或心肌的收縮，所以也被認為與循環系統疾病有關。此外，已知還與肥胖症、糖尿病、激素異常等代謝性疾病有關(Trends in Pharmacological Sciences，Vol. 15，153 (1994))。因此，NPY受體拮抗劑存在成為針對上述與NPY受容體有關的各種疾病的預防或治療藥的可能性。到目前為止在NPY受容體中已發現Y1、Y2、Y3、Y4、TO和Y6亞型(Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18,372(1997))。Y5受容體至少與進食功能有關，提示其拮抗劑可作為抗肥胖藥(Peptides, Vol. 18,445(1997))。作為此類NPYY5受體拮抗劑，示出在國際公開小冊子W001/37擬6、W003/076374中記載的化合物，特別是反-N- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺顯示出高的抗肥胖效果。本藥雖然口服給藥，但根據本發明人的研究表明，其水溶解度低，由於藥物在消化道未充分溶解，所以吸收量降低。就這樣的藥物而言，隨著給藥量增加， 藥物的吸收率降低，與空腹時相比，吸收率因進食時的消化運動(因消化道的收縮運動引起的機械刺激、消化液分泌量增加、消化道內滯留時間延長等)而容易發生波動，所以可能會無法獲得所期待的治療效果或引起預料之外的有害影響。因此，提高藥物從固體製劑中的溶出速率在開發口服給藥製劑方面是特別重要的。作為改善固體製劑中水難溶性藥物相對於水的溶解性的手段，可採用藥物分子均勻分散於固體狀態的基質中，藥物分子處於不形成結晶的狀態(非晶質)的固體分散體。作為這樣的固體分散體，研究了含有藥物、非晶質穩定劑和非晶質化誘導劑的製劑。例如，專利文獻1中公開了特徵在於對含有鹽酸尼卡地平、作為非晶質化誘導劑的15重量％的尿素和作為非晶質穩定劑的羥丙甲基纖維素的製劑進行加熱或機械化學處理的固體分散體。另外，專利文獻2中公開了特徵在於對含有鹽酸依福地平、作為非晶質化誘導劑的11重量％ 的尿素和作為非晶質穩定劑的琥珀酸羥丙甲基纖維素醋酸酯的製劑進行加熱或機械化學處理的固體分散體。此外，非專利文獻1中公開了含有硝苯地平、聚乙烯吡咯烷酮和7重量％的尿素的固體分散體。但是，專利文獻1、2的固體分散體是製備方法為高溫加熱或機械化學處理等對於藥物而言施加過度負荷的方法，有藥物分解之虞。另外，雖然專利文獻3中記載鹽酸依福地平的水溶解度增大，專利文獻4中記載環孢素A的水溶解度增大，專利文獻5中記載比卡魯胺的水溶解度增大，專利文獻6中記載氨磷汀的水溶解度增大，專利文獻7中記載伊曲康唑的水溶解度增大，專利文獻8中記載6-羥基-5，7- 二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯並噻唑的水溶解度增大，非專利文獻1中記載硝苯地平的水溶解度增大，非專利文獻 2中記載」-0-(4-甲氧基苯基)乙醯基酪氨酸的水溶解度增大，但由於藥物的緣故，最適的非晶質穩定劑、非晶質化誘導劑的種類或最適摻混量未必相同。另外，專利文獻9中雖然記載了水難溶性藥物的固體分散體，但未具體記載本發明固體製劑摻混有的NPYY5受體拮抗劑的製劑。需要說明的是，雖然本申請人針對NPYTO受體拮抗劑的固體製劑進行過專利申請，但未使用羧甲基乙基纖維素(PCT/JP2008/066818號)。現有技術文獻專利文獻專利文獻1專利文獻2專利文獻3專利文獻4專利文獻5專利文獻6專利文獻7專利文獻8專利文獻9非專利文獻非專利文獻1 平成17年度藥物設計等人類科學研究重點研究報告書第3領域課題編號KH310M (發行日2006年7月31日)非專利文獻2 藥劑學 Vol. 53，No. 4，p. 221-228
發明內容
發明所要解決的課題因此，需要開發改善NPYY5受體拮抗劑，特別是反-N_(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺的溶解性的新型固體製劑。解決課題的手段因此，本發明深入研究發現，在NPYY5受體拮抗劑的固體製劑中，若含有羧甲基乙基纖維素(以下也稱CMEC)，根據需要含有非晶質化誘導劑，則可改善NPYTO受體拮抗劑，特別是反-N_(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺的溶解性。S卩，本發明涉及(1)固體製劑，其特徵在於，含有以式(I)表示的化合物、其前藥、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑合物和羧甲基乙基纖維素國際公開第97/06781號小冊子 日本特開平9-3098 號公報 日本特開平2-497 號公報 日本特表2004-5^358號公報 日本特開2004-143185號公報 日本特表2002-529519號 日本特開2004-67606號公報 日本特開平9-3098 號公報 國際公開第2007/108463號小冊子
權利要求
1.固體製劑，其特徵在於，含有以式(I)表示的化合物、其前藥、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑合物和羧甲基乙基纖維素，
2.權利要求1的固體製劑，其含有以式⑴表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑合物和羧甲基乙基纖維素，式中，
3.權利要求1的固體製劑，其含有以下式表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑合物和羧甲基乙基纖維素，
4.權利要求1 3中任一項的固體製劑，其中，所述製劑中的以式(I)表示的化合物、 其前藥、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑合物的含量為5 50重量％。
5.權利要求4的固體製劑，其中，所述製劑中的以式(I)表示的化合物、其前藥、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑合物的含量為15 30重量％。
6.權利要求4的固體製劑，其中，所述製劑中的以式(I)表示的化合物、其前藥、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑合物的含量為25 30重量％。
7.權利要求1 6中任一項的固體製劑，其中，所述製劑中的以式(I)表示的化合物為反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺。
8.權利要求7的固體製劑，其含有5 50重量％的反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺和50 95重量％的羧甲基乙基纖維素。
9.權利要求7的固體製劑，其含有15 30重量％的反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺和70 85重量％的羧甲基乙基纖維素。
10.權利要求7的固體製劑，其含有25 30重量％的反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺和70 75重量％的羧甲基乙基纖維素。
11.權利要求1 10中任一項的固體製劑，其中，反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺和羧甲基乙基纖維素的摻混比例為 1 1 1 19。
12.權利要求11的固體製劑，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺和羧甲基乙基纖維素的摻混比例為1 2.33 1 5.67。
13.權利要求11的固體製劑，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺和羧甲基乙基纖維素的摻混比例為1 2.33 1 3。
14.權利要求1 13中任一項的固體製劑，其進一步含有非晶質化誘導劑。
15.權利要求14的固體製劑，其中，非晶質化誘導劑為選自胺基酸或它的鹽、天冬醯苯丙氨酸甲酯、異抗壞血酸或它的鹽、抗壞血酸或它的鹽、硬脂酸酯、氨基乙磺酸、肌醇、乙脲、 枸櫞酸或它的鹽、甘草酸或它的鹽、葡糖酸或它的鹽、肌酐、水楊酸或它的鹽、酒石酸或它的鹽、琥珀酸或它的鹽、醋酸鈣、糖精鈉、氫氧化鋁、山梨酸或它的鹽、脫氫醋酸或它的鹽、硫代蘋果酸鈉、煙醯胺、尿素、富馬酸或它的鹽、聚乙二醇類、麥芽糖、麥芽醇、甘露醇、葡甲胺、去氧膽酸鈉和磷脂醯膽鹼中的1或2種以上。
16.權利要求14的固體製劑，其中，非晶質化誘導劑為尿素。
17.權利要求14 16中任一項的固體製劑，其中，所述製劑中的非晶質化誘導劑的含量不足8重量％。
18.權利要求17的固體製劑，其中，所述製劑中的非晶質化誘導劑的含量為0.1 6重量％。
19.權利要求17的固體製劑，其中，所述製劑中的非晶質化誘導劑的含量為2 4重量％。
20.權利要求1 13中任一項的固體製劑，其不含有非晶質化誘導劑。
21.權利要求1 20中任一項的固體製劑，其中，所述固體製劑為固體分散體。
22.權利要求1 21中任一項的固體製劑，其通過噴霧乾燥法製得。
23.含有權利要求1 22中任一項的固體製劑的片劑。
24.權利要求23的片劑，其中，每1片的重量為450 550mg。
25.通過噴霧乾燥法製備權利要求22的固體製劑的方法。
26.改善反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺的溶解性的方法，其特徵在於，向含有反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基) 環己甲醯胺的固體製劑中添加羧甲基乙基纖維素。
27.改善反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺的溶解性的方法，其特徵在於，向含有反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基) 環己甲醯胺和羧甲基乙基纖維素的固體製劑中添加非晶質化誘導劑。
28.通過含有羧甲基乙基纖維素，在日本藥局方溶出試驗法的溶出試驗第2液中，在試驗開始60分鐘後控制反-N- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺醯基氨基)環己甲醯胺的溶出率在60%以上，且在180分鐘後控制溶出率在70%以上的方法。
全文摘要
本發明提供即使製劑中高含量含有NPYY5受體拮抗劑也可改善NPYY5受體拮抗劑的水溶解度的製劑。若是含有NPYY5受體拮抗劑、羧甲基乙基纖維素、所需的非晶質化誘導劑的固體製劑，則可改善NPYY5受體拮抗劑的溶出性。
文檔編號A61P3/10GK102438623SQ201080022508
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月17日 優先權日2009年3月19日
發明者村上有紀, 清中嶽二, 藤井見奈子 申請人:鹽野義製藥株式會社