14，15-二氫-14β-羥基-(3α，16α)象牙烯寧-14-羧酸的製備方法

2023-04-29 23:57:01

專利名稱：14，15-二氫-14β-羥基-(3α，16α)象牙烯寧-14-羧酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸的製備方法，該化合物是非常重要的產品，該產品在由其衍生的酯尤其是具有作為血管擴張藥和大腦充氧劑(cerebral oxy-genators)的特性的長春胺酸乙酯(ethyl vincaminate)和阿樸長春胺酸乙酯(ethyl apovincaminate)的半合成中作為中間體。
14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸(I)是已知的合成由其衍生的酯的生物鹼中間體(Drug Res.26，10a(1976)；PAT.BE 777.601；Pat.FR 2.191.890；Pat.ES 538.989；Pat.DE 3.236.144.)。提出的方法的優點在於用作為象牙烷(eburnane)系列的其它的生物鹼的化學轉化產物獲得的14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－甲醇(II)作為合成化合物(I)的起始物，並使得一旦獲得的(I)可被轉化成其已知的酯，就可得到具有血管擴張藥和大腦充氧劑活性的化合物。據稱該方法經濟、產率好並且簡便易行。
本發明方法的目的是以良好的收率和簡便易行的方法製備式(I)14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸 (I)
式(I)酸確是由其衍生的酯的半合成中的非常重要的中間產物。這些酯的特點在於其作為血管擴張藥和大腦充氧劑的藥理特性。例如，可用式(I)酸進行的能產生一系列已知活性的酯的系列化學轉化如下 本說明書描述的方法包括將象牙烯寧骨架的衍生物14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－甲醇(II)(通常稱為長春胺醇(vincaminol))用溫和的條件和簡單設備用過氧化鎳進行催化氧化反應，以良好的收率轉化成酸(I) 化合物(II)確是得自象牙烷的某些轉化過程的產物(Pat.ES537,355)。
該方法包括採用不太為人們所知的氧化方法例如用過氧化鎳氧化醇類的方法(JOC，27，597(1962))，使14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－甲醇(II)在鹼性介質中在劇烈攪拌下與新近製備的過氧化鎳於水或甲醇的沸點反應約6小時，以其鈉鹽的形式獲得式(I)14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸，通過用無機酸的水溶液沉澱，得到游離形式。該方法的收率大於70％。
由下面的非限制性的實施例可更好地理解本發明方法。實施例1過氧化鎳的製備製備300ml 6％的次氯酸鈉溶液，向其中加入42g氫氧化鈉，然後慢慢地加入由130g水合硫酸鎳溶於300ml水中形成的溶液。將形成的混合物於20℃攪拌30分鐘，得到黑色的過氧化鎳沉澱，將其過濾，用大量水洗滌以除去殘留的氯殘餘。將得到的固體在真空乾燥烘箱中用氯化鈣乾燥。實施例2式(I)14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸的製備將50g14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－甲醇懸浮在100ml 1M氫氧化鈉溶液中。將該溶液於室溫下劇烈攪拌並慢慢地向其中加入按照實施例1新近製得的150g過氧化鎳。一旦將所有過氧化物加完，將該溶液於水的沸點保持6小時。然後將其放冷至室溫，並用硅藻土薄墊(celite prelayer)過濾。將得到的固體用水洗滌，直至母液的Mayer反應呈陰性。將濾液用硫酸溶液(10％，WV)酸化至pH＝6.5，沉澱出14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸。將產物乾燥，得到35g產物(收率70％)，其物化性質與14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸的相符。實施例3式(I)14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸的製備將50g14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－甲醇懸浮在100ml 2.5g氫氧化鈉的甲醇溶液中。將該懸浮液於室溫下劇烈攪拌並慢慢地向其中加入按照實施例1新近製得的150g過氧化鎳。一旦將所有過氧化物加完，將該溶液於甲醇的沸點保持6小時。然後將其放冷至室溫，並用硅藻土薄墊過濾。將得到的固體用水洗滌，直至母液的Mayer反應呈陰性。將濾液用100ml水進行水解，用硫酸溶液(10％，WV)酸化至pH＝6.5，沉澱出14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸。將產物乾燥，得到40g產物(收率80％)，其物化性質與14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸的相符。
權利要求
1.製備式(I)14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－羧酸 (I)的方法，其特徵在於將14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－甲醇在鹼水或甲醇介質中於水或甲醇的沸點溫度及劇烈攪拌下與新近製備的過氧化鎳反應，然後濾出剩餘的過氧化鎳，並用無機酸將產物沉澱。
2.按照權利要求1的方法，其特徵在於所述反應每重量份14，15－二氫－14β－羥基－(3α，16α)象牙烯寧－14－甲醇使用3重量份過氧化鎳。
3.按照權利要求1或2的方法，其特徵在於所述反應在鹼水或甲醇介質中於所用溶劑的沸點溫度進行約6小時。
4.按照權利要求1、2或3的方法，其特徵在於一旦反應結束並將過量的過氧化鎳濾出，即用無機酸調節pH至6.5使(I)沉澱。
全文摘要
使14，15-二氫-14β-羥基-(3α，16α)象牙烯寧-14-甲醇(II)在鹼水或甲醇介質中於該溶劑的沸點溫度與過氧化鎳反應製備14，15-二氫-14β-羥基-(3α，16α)象牙烯寧-14-羧酸(I)的方法。化合物(I)由於其作為血管擴張藥和大腦充氧制的特性而有用。它也是合成另一個重要的大腦充氧劑vinpocetin的有用的中間體。
文檔編號C07D471/00GK1118348SQ95104860
公開日1996年3月13日 申請日期1995年5月16日 優先權日1994年7月12日
發明者F·卡沃蒙德羅, M·T·曼裡沙費雷羅 申請人:科比克斯公司