奧扎格雷鈉微球凍幹製劑及其製備方法
2023-04-30 11:08:36 1
專利名稱：：奧扎格雷鈉微球凍幹製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種奧扎格雷鈉微球凍幹劑及其製備方法，屬於醫藥
技術領域：
。
背景技術：
：奧扎格雷(英文名ozagrel)為一種高效、選擇性血栓素合成酶抑制劑，通過抑制血栓烷A2(TXA2)的合成及促進前列環素(PGI2)的生成，從而具有抗血小板聚集、降低血液粘度、促進血栓分解和擴張血管作用等作用。因而，其特別適用於抑制大腦血管痙攣，增加大腦血流量，改善大腦內微循環障礙和能量代謝異常，改善蛛網膜下腔出血術後患者的大腦局部缺血症狀和腦血栓(急性期)患者的運動失調。臨床上將其廣泛用於治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙。但是奧扎格雷在水中的溶解度較小，因此，本領域通常將其製成鈉鹽(即，奧扎格雷鈉，英文名sodiumozagrel)，以提高其水溶性，但是，當將其製成鈉鹽後，其在水溶液中的穩定性下降(參見JP2001316265)。目前，奧扎格雷在市場上銷售的主要是奧扎格雷鈉的注射液，但由於鈉鹽的穩定性問題及注射劑本身的特徵，這種鈉鹽製劑在貯存過程中可部分異構化，轉為順式咪唑甲基肉桂酸，或者出現奧扎格雷二聚體以及其他不溶性物質，不僅貯存時間較短，運輸上很不方便，還有可能給臨床用藥帶來其它潛在的問題。而目前對於奧扎格雷(鈉)凍幹技術的研究僅僅停留在將奧扎格雷鈉直接凍幹或直接加入凍幹保護劑冷凍乾燥，存在的最大缺點就是復溶後的澄明度問題，復溶後溶液中存在色點、色塊現象、溶液渾濁、澄清度較差、且有懸浮顆粒的現象。這些問題一直沒有得到很好的解決。本發明人經過長期認真的研究，意想不到的發現將靶向給藥系統的一種新劑型微球(由生物可降解的高分子材料組成的封閉性小球狀體)應用於奧扎格雷凍幹技術中，既可解決奧扎格雷奧扎格雷鈉的穩定性問題，又能解決按照常規技術製成凍幹劑的復溶性差等問題，從而完成了本發明。
發明內容本發明的一個目的是提供一種奧扎格雷鈉微球凍幹劑，其中按重量份數計，其包含奧扎格雷鈉20-80份，殼聚糖50-150份，聚乙烯醇40-100份，凍幹保護劑50-300份。在本發明的優選的實施方案中，所述奧扎格雷鈉微球凍幹劑還包含表面活性劑30-120份。在本發明的一個技術方案中，所述奧扎格雷鈉微球凍幹劑包含(按按重量份數計)奧扎格雷鈉40-60份，殼聚糖80-120份，聚乙烯醇60-80份，凍幹保護劑120-200份，任選地還可包含表面活性劑60-90份。在本發明的另一個技術方案中，所述奧扎格雷鈉微球凍幹劑包含(按按重量份數計)奧扎格雷鈉45-55份，殼聚糖90-IIO份，聚乙烯醇65-75份，凍幹保護劑150-180份，任選地還可包含表面活性劑70-80份。本發明的另一個目的在於提供一種奧扎格雷鈉微球凍幹劑的製備方法，其包括步驟1)水相的製備將聚乙烯醇和表面活性劑溶解於蒸餾水中，或者首先將聚乙烯醇溶於蒸餾水中，再加入表面活性劑，攪拌溶解完全，得到水相；2)油相的製備將奧扎格雷鈉和殼聚糖共溶於有機溶劑中，攪拌均勻，即可；3)乳劑的製備將上述油相緩慢加入水相中，並持續攪拌，得到乳劑；4)微球凍幹劑的製備加熱攪拌上述乳劑除去有機溶劑，加入凍幹保護劑，冷凍乾燥，得到凍幹劑。在本發明的一個實施方案中，在上述製備方法的步驟l)水相的製備中，所採用的聚乙烯醇與蒸餾水按重量/體積比，可以為h5-18，優選1:7-15，更優選l:10-13。在本發明的一個實施方案中，在上述製備方法的步驟2)油相的製備中，所採用的奧扎格雷鈉與有機溶劑按重量/體積比，可以為1:10-30，優選1:12.5-25，更優選l:15-20。在本發明的一個實施方案中，在上述製備方法的步驟3)乳劑的製備中，將溫度保持在55-70°C，得到了0/W或W/0型乳劑。在本發明的一個實施方案中，在上述製備方法的步驟4)微球凍幹劑的製備包括4-l)首先加熱攪拌上述乳劑除去有機溶劑，得到混懸液，接著離心並洗滌，得到微球沉澱物，4-2)然後，再用蒸餾水溶解該微球沉澱物，加入凍幹保護劑，攪拌20-30分鐘，真空冷凍乾燥，即可得到微球凍幹劑。在本發明的實施方案中，得到的微球凍幹劑為白色疏鬆塊狀物。在本發明的實施方案中，所述殼聚糖(chitosan)又稱脫乙醯幾丁質、聚氨基葡萄糖、可溶性甲殼素，化學名為2-氨基-P-1，4-葡聚糖，分子式為(C6HuO,N)n，是由甲殼素經脫乙醯化反應轉化變成的分子量為12-59萬的生物大分子，可溶於酸或酸性水溶液，無毒，無抗原性，在體內能被葡萄糖苷酶或溶菌酶等酶解，具有優良的生物降解性和成囊或成球性，在體內可溶脹成水凝膠。本發明選用殼聚糖作為微球的載體，可以很好的包埋奧扎格雷鈉，大大提高了有效成分的穩定性和靶向性。在本發明的實施方案中，所述聚乙烯醇，簡稱PVA，分子式為[C孔O]n，為水溶性聚合物，在冷水中溶脹，隨水溫的升高而逐漸溶解，一般指聚合度為1500-2000完全醇解型，其微球可溶脹成網狀骨架而對藥物呈零級釋放，從而達到緩釋的目的。本發明選用聚合度為1500-2000的聚乙烯醇，優選聚合度為1500的聚乙烯醇。在本發明中，所述凍幹保護劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、麥芽糖、氨基乙酸、甘氨酸、水解明膠中的一種或幾種，優選甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇，更優選葡萄糖。在本發明中，所述表面活性劑選自聚山梨酯類、泊洛沙姆類、司盤類、脫氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二垸基磺酸鈉、卵磷脂中的一種或幾種，優選聚山梨酯80、泊洛沙姆188，最優選聚山梨酯80。在本發明中，有機溶劑選自氯仿、二氯甲垸、乙醇、丙酮、甲醇、正己垸中的任一種或多種。在本說明書中，如果沒有特別地說明，所採用的裝置、儀器、技術、工藝、原料、方法、步驟等都是本領域技術已知的，或者本領域技術人員按照公知技術可以獲得的。本發明提供的奧扎格雷鈉微球凍幹劑主要具有如下優點或效果1.穩定性好經實驗證實，本發明提供的奧扎格雷鈉微球凍幹劑能夠保持長期穩定而不會發生分解或變質。2.溶解性良好將本發明的奧扎格雷鈉微球凍幹劑用0.9%生理鹽水溶解後，則立即分散成均勻的奧扎格雷鈉微球水溶液。3.水合後脂質體的粒徑小掃描電鏡測得，其溶於水後的平均粒徑小於1ym，90%粒子粒徑在150-300nm之間，粒徑小會有利於奧扎格雷鈉在肝組織中的積累，提高了奧扎格雷鈉的治療作用。4.耙向性強本發明提供的奧扎格雷鈉微球凍幹劑具有能識別變異細胞的特點，其對肝、脾組織有良好的靶向性。5.生產成本低本發明生產的奧扎格雷鈉微球凍幹劑的方法工藝比較簡單，無需特殊設備，因而生產成本低，適合於大規模的工業化生產。具體實施例方式下面將參照具體實施例進一步闡述本發明。凍幹劑的組成組分含i奧扎格雷鈉20g殼聚糖50g聚乙烯醇150040g聚山梨酯8030g葡萄糖50g製備方法(1)將40g聚乙烯醇1500溶於500ml蒸餾水中，再加入30g聚山梨酯80，攪拌溶解完全，得到水相；(2)將20g奧扎格雷鈉和50g殼聚糖一起溶於500ml乙醇中，攪拌均勻，得到油相；(3)將油相緩慢加入水相中，並持續攪拌，溶液溫度保持在55'C，油相迅速擴散到水相，形成0/W或W/0型乳劑；(4)將得到的乳劑在磁力攪拌下加熱至8(TC，除去乙醇，得混懸液，離心1530min，用蒸餾水洗滌以除去有機溶劑和表面活性劑殘留物，得微球沉澱物;(5)將得到的微球固體沉澱物用蒸餾水溶解，加入50g葡萄糖，攪拌30分鐘，真空冷凍乾燥，得白色疏鬆塊狀物。實施例2凍幹劑的組成組分含量奧扎格雷鈉80g殼聚糖150g聚乙烯醇1500100g泊洛沙姆188120g甘露醇300g製備方法(1)將100g聚乙烯醇1500溶於1000ml蒸餾水中，再加入120g泊洛沙姆188，攪拌溶解完全，得到水相；(2)將80g奧扎格雷鈉和150g殼聚糖共溶於1000ml正己垸中，攪拌均勻，得到油相；(3)將油相緩慢加入水相中，並持續攪拌，溶液溫度維持在7(TC，油相迅速擴散到水相，形成0/W或W/0型乳劑；(4)將得到的乳劑在磁力攪拌下加熱至8(TC，除去正己垸，得混懸液，離心1530min，用蒸餾水洗滌以除去有機溶劑和表面活性劑殘留物，得微球沉澱物；(5)將得到的微球固體沉澱物用蒸餾水溶解，加入300g甘露醇，攪拌20分鐘，真空冷凍乾燥，得白色疏鬆塊狀物。實施例3凍幹劑的組成:組分含量奧扎格雷鈉40g殼聚糖100g聚乙烯醇200060g聚山梨酯80100g山梨醇180g製備方法(1)將60g聚乙烯醇2000溶於800ml蒸餾水中，再加入100g聚山梨酯80，攪拌溶解完全，得到水相；(2)將40g奧扎格雷鈉和100g殼聚糖共溶於600ml乙醇中，攪拌均勻，為油相；(3)將油相緩慢加入水相中，並持續攪拌，溶液溫度維持在6(TC，油相迅速擴散到水相，形成0/W或W/0型乳劑；(4)將得到的乳劑在磁力攪拌下加熱至8(TC，除去乙醇，得混懸液，離心1530min，用蒸餾水洗滌以除去有機溶劑和表面活性劑殘留物，得微球沉澱物；(5)將得到的微球固體沉澱物用蒸餾水溶解，加入180g山梨醇，攪拌25分鐘，真空冷凍乾燥，得白色疏鬆塊狀物。本發明的奧扎格雷鈉微球凍幹劑的粒徑測定稱取實施例1製備的奧扎格雷鈉微球，雙蒸水溶解，用電位粒徑儀觀察。電位粒徑儀測定本發明奧扎格雷鈉微球水合後脂質體的平均粒徑小於1"m，90%的粒子粒徑在150-300nm之間。穩定性試驗分別將實施例l-3所製得的奧扎格雷鈉微球凍幹製劑在高溫4(TC、相對溼度75%±5。/。條件下6個月，進行加速試驗考察；在高溫25°C、相對溼度60%±10%條件下18個月，進行長期試驗考察，檢測各項質量指標的變化，所得數據如表1-3所示tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10注以上表格中的"Yl"表示黃色1號標準比色液，"<Y1"表示不深於黃色l號標準比色液。由以上數據結果可以看出，本發明製得的樣品質量符合標準要求，而且加速6月和長期18月後各項質量指標無明顯變化，均符合質量標準，說明了本發明的製備的凍幹劑具有良好的質量穩定性。刺激性試驗1、小白鼠靜脈注射法試驗方法選擇健康小白鼠10隻，體重21.2-25.4g，隨機分成兩組。一組5隻小白鼠，尾靜脈注射O.4ml實施例1製備的奧扎格雷鈉微球凍幹劑注射液(濃度為O.16mg/ml)，對照組5隻小白鼠，尾靜脈注射同劑量0.9%生理鹽水。給藥後一小時內，觀察到給藥小鼠無任何異常行為，無刺激性反應，小鼠活動和飲食不受影響，所注射的奧扎格雷鈉微球凍幹劑注射液對血管無刺激性；給小鼠尾靜脈注射後，對小鼠血管靜脈組織無刺激損傷作用。2、小白鼠腹腔注射法試驗方法選擇健康小白鼠10隻，體重21.2-25.4g，隨機分成兩組。一組5隻小白鼠，腹腔注射0.2ml實施例1製備的奧扎格雷鈉微球凍幹劑注射液(濃度為O.16mg/ml)，對照組5隻小白鼠，腹腔注射同劑量0.9%生理鹽水。給藥後一小時內，觀察到給藥小鼠無任何異常行為，無剌激性反應，小鼠活動和飲食不受影響，所注射的奧扎格雷鈉微球凍幹劑注射液對無刺激性。同時本試驗對所製備樣品進行了安全性考察，包括刺激性試驗和溶血性試驗，結果表明奧扎格雷鈉微球凍幹劑安全、可靠，無刺激性，並且沒有溶血反應。在上述各試驗中，試驗動物均未見有刺激性異常反應。試驗結果表明，奧扎格雷鈉微球凍幹劑安全可靠。應當理解，這些實施例僅僅是對本發明優選方案的說明，而並不以任何方式限制本發明的保護範圍。本領域技術人員在本發明所公開內容的教導下，在不背離本發明精神和主旨的前提下，可以對本發明進行適當的修飾和改進，這些都將落入本發明的範圍之內。權利要求1、一種奧扎格雷鈉微球凍幹劑，其中按重量份數計，其包含奧扎格雷鈉20-80份，殼聚糖50-150份，聚乙烯醇40-100份，凍幹保護劑50-300份。2、權利要求1的奧扎格雷鈉微球凍幹劑，其還包含表面活性劑30-120份。3、根據權利要求1或2的奧扎格雷鈉微球凍幹劑，其中所述凍幹保護劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、麥芽糖、氨基乙酸、甘氨酸、水解明膠中的一種或多種，優選葡萄糖和甘露醇。4、根據權利要求1或2的奧扎格雷鈉微球凍幹劑，其中所述表面活性劑選自聚山梨酯類、泊洛沙姆類、司盤類、脫氧膽酸鈉、十二垸基硫酸鈉、十二垸基磺酸鈉、卵磷脂中的一種或多種，優選聚山梨酯類和泊洛沙姆類。5、權利要求1至4中任一項權利要求所述的奧扎格雷鈉微球凍幹劑的製備方法，其包括步驟1)水相的製備將聚乙烯醇和表面活性劑溶解於蒸餾水中，或者首先將聚乙烯醇溶於蒸餾水中，再加入表面活性劑，攪拌溶解完全，得到水相；2)油相的製備將奧扎格雷鈉和殼聚糖共溶於有機溶劑中，攪拌均勻，即可；3)乳劑的製備將上述油相緩慢加入水相中，並持續攪拌，得到乳劑；4)微球凍幹劑的製備加熱攪拌上述乳劑除去有機溶劑，加入凍幹保護劑，冷凍乾燥，得到凍幹劑。6、權利要求5的製備方法，其中在步驟3)乳劑的製備中，保持溫度在55-70。C，得到了0/W或W/0型乳劑。7、權利要求5的製備方法，其中在步驟4)微球凍幹劑的製備中，首先加熱攪拌上述乳劑除去有機溶劑，得到混懸液，接著離心並洗滌，得到微球沉澱物，然後，再用蒸餾水溶解該微球沉澱物，加入凍幹保護劑，攪拌20-30分鐘，真空冷凍乾燥，即可得到白色微球凍幹劑。8、權利要求5-7中任一項的製備方法，其中步驟2)中的有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、丙酮、甲醇、正己烷中的任一種或多種。9、權利要求5-7中任一項的製備方法，其中表面活性劑為聚山梨酯80。10、權利要求5-7中任一項的製備方法，其特徵在於凍幹保護劑為葡萄糖。全文摘要本發明涉及一種奧扎格雷鈉微球凍幹製劑及其製備方法，按重量份數計，本發明的奧扎格雷鈉微球凍幹製劑主要包含奧扎格雷鈉20-80份、殼聚糖50-150份、聚乙烯醇40-100份及凍幹保護劑50-300份。本發明的奧扎格雷鈉微球凍幹劑具有穩定性和溶解性好、水合後脂質體的粒徑小、靶向性強、生產成本低等優點。文檔編號A61K9/19GK101444491SQ20081023823公開日2009年6月3日申請日期2008年12月11日優先權日2008年12月11日發明者陶靈剛申請人:海南數爾藥物研究有限公司