有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺化合物的合成方法

2023-04-23 01:35:56

專利名稱：有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺化合物的合成方法
技術領域：
本發明屬於有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺化合物的合成技術領域。
背景技術：
自發現以Ge-132(β-羧基乙基鍺倍半氧化物)為代表的有機鍺的抗癌活性以來，新型有機鍺化合物的合成和抗癌活性的研究成為人們研製高效低毒抗癌藥物的重要領域。至今人們合成了許多Ge-132衍生物、含-GeO3基團的Ge-132類似物、橋氧鍺環類化合物等多種類型的有機鍺化合物，多方面地研究了它們的抗癌作用。20世紀70年代以來，日本、美國、前蘇聯、中國等國先後合成了近千種有機鍺化合物，並進行了多方面的抗癌活性研究，共發表論文和授權專利800餘篇(項)。國內外的大部分工作限於有機鍺化合物純化學合成或個別化合物的活性篩選，未注重有機基團的相關性，忽略了分子整體對抗癌作用的影響，未涉及化合物與DNA的相互作用和識別選擇性研究，所以至今沒有得到有效的有機鍺抗癌藥物。因此，如何合理進行分子設計，合成抗癌活性強、選擇識別性強、有研究價值和應用前景的有機鍺化合物將是人們關心的課題和研究的熱點。

發明內容
本發明的目的是提供兩類新型有機鍺化合物，即有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺的合成方法。
本發明通過分子設計，保留有機鍺倍半氧化物的基本結構，引入本身具有抗癌活性和光譜學性質，並且能夠與DNA有強烈相互作用的萘酚和蒽醌基團，合成了新型結構的有機鍺化合物。由於產生協同效應，不僅使新化合物具有較強的抗癌活性和較好的選擇識別性，而且有利於其抗癌作用機理的研究，例如通過光譜學等方法研究新型化合物與體內生物大分子的相互作用及識別，為有機鍺抗癌藥物的深入研究提供了新的思路、產品和技術方法。
本發明合成反應式如下Cl3GeCHR1CHR2COCl 式中R1，R2為H，-CH3，-C6H5。
合成方法如下1)、在三氯甲烷溶劑中，依次加入α-萘酚和有機鍺醯氯，控制兩種原料的mol比為3∶1，其中α-萘酚為0.1-0.3mol，有機鍺醯氯為0.03-0.1mol，攪拌下發生反應3-6小時；2)、過濾掉沉澱，旋轉蒸發濾液，得無色粘稠液，用四氫呋喃溶劑溶解後，滴加至蒸餾水中並攪拌反應2-8小時；3)、濾集沉澱，用丙酮重結晶，再將該丙酮溶液滴加至水中，攪拌1-3小時，收集沉澱，依次用蒸餾水、乙醇衝洗，真空乾燥後得有機鍺萘酚酯化合物產品。收率42-75％。
用2-氨基蒽醌代替α-萘酚，重複上述1、2操作後，濾集沉澱，依次用水、乙醇和丙酮衝洗，真空乾燥，得有機鍺蒽醌醯胺化合物產品。收率31-55％。


圖1和圖2分別為一種有機鍺萘酚酯和一種有機鍺蒽醌醯胺化合物的紅外吸收光譜。化合物在800-900cm-1出現Ge-O特徵強振動吸收峰，1750cm-1和1650cm-1左右分別出現酯鍵和醯胺鍵的強振動吸收峰，530cm-1出現Ge-C中強振動吸收峰。
圖3和圖4分別為一種有機鍺萘酚酯和一種有機鍺蒽醌醯胺的1HNMR譜。
圖3中，1HNMR(DMSO-d6)δ1.66(t，2H，-GeCH2-)，3.03(t，2H，-CH2CO-)，7.28-7.95(m，7H，HAr)；圖4中，1HNMR(DMSO-d6)δ1.49(t，2H，-GeCH2-)，2.82(t，2H，-CH2CO-)，7.2-8.4(m，7H，HAr)，9.2(-CO-NH-)。
本發明合成的有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺化合物既保留了有機鍺倍半氧化物的基本結構，又引入了具有抗癌活性和光譜學性質的有機基團，具有較好的水溶性和脂溶性以及較高的熱穩定性，可在空氣中長期放置而不分解。體外抗癌活性實驗證明該類化合物對人白血病癌細胞(K562 cellline)具有很強的抑制作用，其IC50值在4-16μM之間，遠低於萘酚(282)和蒽醌(771)的IC50值；同時化合物具有明顯的紫外吸收和螢光性質，為研究它們與生物大分子的相互作用，了解抗癌作用機理提供了結構基礎，另外，這些結果還將對進一步設計合成新型有機鍺抗癌藥物及從分子水平上研究它們的抗癌作用機理提供有意義的資料。
具體實施例方式
實施例1合成萘酚酯乙基鍺倍半氧化物 向含0.15mol α-萘酚的40ml的三氯甲烷溶液中滴加含0.05mol三氯鍺基丙醯氯的三氯甲烷溶液20ml，攪拌反應5小時。旋轉蒸發掉溶劑，剩餘物加20ml四氫呋喃溶解，攪拌下轉入到50ml的蒸餾水中，攪拌反應6小時；濾集沉澱，依次用蒸餾水、乙醇和丙酮衝洗；將產品再溶於少量丙酮，滴加至適量水中，攪拌3小時，抽濾、真空乾燥，得產品。收率72％。
產品的結構表徵(1)紅外光譜(KBr，vmaxin cm-1)3055(m，＝C-H)，1758(s，C＝O)，1598 and 1509(m，C＝C)，1204(s，C-O-C)，886 and 798(s，Ge-O)，552(m，Ge-C).(2)核磁共振譜(1HNMR，DMSO-d6)δ1.66(t，2H，-GeCH2-)，3.03(t，2H，-CH2CO-)，7.28-7.95(m，7H，HAr).元素分析C26H22O7Ge2理論值C，52.64；H，3.73.實測值C，52.77；H，3.75。
實施例2合成萘酚酯α-甲基乙基鍺倍半氧化物 用三氯鍺基α-甲基丙醯氯代替三氯鍺基丙醯氯。實驗步驟及條件同產品的結構表徵(1)紅外光譜(IR，KBr，vmaxin cm-1)3056(m，＝C-H)，1755(s，C＝O)，1599 and 1509(m，C＝C)，1226(s，C-O-C)，885 and 796(s，Ge-O)，554(m，Ge-C).(2)核磁共振(1HNMR，DMSO-d6)δ1.36(s，3H，-CH3)，1.77(d，2H，-GeCH2-)，3.22(t，1H，-CH-CO-)，7.27-7.94(m，7H，HAr).(3)元素分析C28H26O7Ge2理論值％C，54.32；H，4.31.實測值％C，54.26；H，4.28實施例3合成萘酚酯β-甲基乙基鍺倍半氧化物 用三氯鍺基-β-甲基丙醯氯代替三氯鍺基α-甲基丙醯氯。實驗步驟及條件同實施例1，收率65％。
產品的結構表徵(1)紅外光譜1757cm-1左右出現強的酯鍵振動吸收峰，882cm-1出現Ge-O特徵強的振動吸收峰，523cm-1出現Ge-C中強振動吸收峰。(2)核磁共振(1HNMR，DMSO-d6)δ1.5(m，3H，-CH3)；2.73(t，2H，-CH2)；3.2-3.8(m，1H，-CH)；7.3-8.1(m，7H，HAr)。(3)元素分析C28H26O7Ge2理論值％C，54.32；H，4.31.實測值％C，54.22；H，438實施例4合成喹啉酯β-苯基乙基鍺倍半氧化物
用三氯鍺基-β-苯基丙醯氯代替三氯鍺基α-甲基丙醯氯。實驗步驟及條件同實施例1，收率58％。
產品的結構表徵(1)紅外光譜1758cm-1左右出現強的酯鍵振動吸收峰，881cm-1出現Ge-O特徵強的振動吸收峰，531cm-1出現Ge-C中強振動吸收峰。(2)核磁共振(1HNMR，DMSO-d6)2.73(t，2H，-CH2)；3.1-3.8(m，1H，-CH)；7.2-7.5(m，5H，苯基氫r)；7.7-8.2(m，7H，萘酚氫。(3)元素分析C38H30O7Ge2理論值C，61.36；H，4.04.實測值C，61.56；H，3.97。
實施例5合成2-蒽醌醯胺乙基鍺倍半氧化物 向含0.21mol 2-胺基蒽醌的50ml的三氯甲烷溶液中滴加含0.07mol三氯鍺基丙醯氯的三氯甲烷溶液20ml，攪拌反應6小時；旋轉蒸發掉溶劑，剩餘物加30ml四氫呋喃溶解，攪拌下轉入到蒸餾水中，攪拌8小時；濾集沉澱，依次用蒸餾水、乙醇和丙酮衝洗，真空乾燥，得產品。收率52％。
產品的結構表徵(1)紅外光譜(IR，KBr，vmaxin cm-1)3438(m，N-H)，2980(m，＝C-H)，1674(s，C＝O)，1591 and 1532(m，C＝C)，1420(m，C-N)，885and 800(s，Ge-O)，532(m，Ge-C).(2)核磁共振(1HNMR，DMSO-d6)δ1.49(t，2H，-GeCH2-)，2.82(t，2H，-CH2CO-)，7.2-8.4(m，7H，HAr)，9.2(s，1H，-CO-NH-).(3)元素分析C34H24N2O9Ge2理論值C，54.62；H，3.27；N，3.69.實測值C，54.48；H，3.23；N，3.74。
實施例6合成2-蒽醌醯胺α-甲基乙基鍺倍半氧化物
用三氯鍺基α-甲基丙醯氯代替三氯鍺基丙醯氯，實驗步驟及條件同產品的結構表徵(1)紅外光譜(IR，KBr，vmaxin cm-1)3436(m，N-H)，2981(m，＝C-H)，1674(s，C＝O)，1590 and 1529(s，C＝C)，1419(s，C-N)，882 and824(s，Ge-O)，531(m，Ge-C).(2)核磁共振(1HNMR，DMSO-d6)δ1.23(s，3H，-CH3)，1.58(d，2H，-GeCH2-)，2.82(t，1H，-CH-)，7.87-8.21(m，7H，HAr)，9.15(s，1H，-CO-NH-).(3)元素分析C36H28N2O9Ge2理論值C，55.48；H，3.59；N，3.57.實測值C，55.60；H，3.63；N，3.60。
實施例7合成2-蒽醌醯胺β-甲基乙基鍺倍半氧化物 用三氯鍺基-β-甲基丙醯氯代替三氯鍺基α-甲基丙醯氯。實驗步驟及條件同實施例5，收率52％。
產品的結構表徵(1)紅外光譜(IR，KBr，vmaxin cm-1)3433(m，N-H)，2984(m，＝C-H)，1672(s，C＝O)，1588 and 1531(s，C＝C)，1417(s，C-N)，881 and822(s，Ge-O)，528(m，Ge-C).(2)核磁共振(1HNMR，DMSO-d6)δ1.47(s，3H，-CH3)，2.68(d，2H，-GeCH2-)，3.12(t，1H，-CH-)，7.88-8.31(m，7H，HAr)，9.21(s，1H，-CO-NH-).(3)元素分析C36H28N2O9Ge2理論值C，55.48；H，3.59；N，3.57.實測值C，55.39；H，3.62；N，3.63。
實施例8合成2-蒽醌醯胺β-苯基乙基鍺倍半氧化物 用三氯鍺基-β-苯基丙醯氯代替三氯鍺基α-甲基丙醯氯。實驗步驟及條件同實施例5，收率48％。
產品的結構表徵(1)紅外光譜(IR，KBr，vmaxin cm-1)3436(m，N-H)，2982(m，＝C-H)，1676(s，C＝O)，1593 and 1535(m，C＝C)，1418(m，C-N)，881and 804(s，Ge-O)，535(m，Ge-C).(2)核磁共振(1HNMR，DMSO-d6)2.75(t，2H，-CH2)；3.2-3.9(m，1H，-CH)；7.2-7.5(m，5H，苯環氫)；7.6-8.2(m，7H，萘酚氫)，9.23(s，1H，-CO-NH-)。(3)元素分析C46H32N2O9Ge2理論值C，61.25；H，3.55；N，3.11.實測值C，60.98；H，3.47；N，3.14。
權利要求
1.一種有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺化合物，它們的結構式分別為 式中R1，R2為H，-CH3，-C6H5。的合成方法，其特徵在於①、在三氯甲烷溶劑中，依次加入α-萘酚和有機鍺醯氯，控制兩種原料的mol比為3∶1，攪拌下反應3-6小時；②、過濾掉沉澱，旋轉蒸發濾液，殘留物用四氫呋喃溶解，滴加至適量蒸餾水中並攪拌反應2-8小時；③、濾集沉澱，用丙酮重結晶並將丙酮溶液滴加至水中，攪拌1-3小時，收集沉澱，依次用的蒸餾水、乙醇衝洗，真空乾燥得到產品。
2.一種根據權利要求1所述的有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺的合成方法，其特徵在於用2-氨基蒽醌代替α-萘酚。
3.一種根據權利要求1或2所述的有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺的合成方法，其特徵在於所說的有機鍺醯氯為三氯鍺基丙醯氯、三氯鍺基α-甲基丙醯氯、三氯鍺基-β-甲基丙醯氯和三氯鍺基-β-苯基丙醯氯中的一種。
4.一種根據權利要求1、2或3所述的有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺的合成方法，其特徵在於所說的α-萘酚或2-胺基蒽醌的濃度分別為0.1-0.3mol有機鍺醯氯為0.03-0.1mol。
全文摘要
本發明屬於新型抗癌化合物－有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺的合成方法。本發明選用有機鍺醯氯、α－萘酚和2－氨基蒽醌為原料，發生取代反應，經濃縮、溶劑轉化後進行水解反應，經分步洗滌得到相應的有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺化合物。有機鍺萘酚酯和有機鍺蒽醌醯胺化合物，由於分子結構中兼具兩個藥物活性基團－有機鍺和萘酚或蒽醌，因而不僅具有很強的抗癌活性，而且對脫氧核糖核酸(DNA)具有明顯的相互作用和良好的選擇性，可發展成為新的抗癌藥物。
文檔編號A61P35/00GK1715284SQ20051001682
公開日2006年1月4日 申請日期2005年5月26日 優先權日2005年5月26日
發明者曲曉剛, 上官國強 申請人:中國科學院長春應用化學研究所