取代醯肼類化合物及其應用的製作方法

2023-04-22 22:37:41 4

/>n＝1，R1為氫，R為苯基時，R2不是氫。2.權利要求1的化合物、物或其前藥，其中，Ar為5-10元雜芳基，Ar任選1-3個相同或不同的Ri取代；Ri為氫，芳基C,-C4烷氧基，5-10元雜芳基，述雜芳基含有1-3個選自0、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，5-10元雜芳基，5-10元飽和或部分飽和的雜環基，所述雜芳基和雜環基含有l-3個選自0、N和S的雜原子，且R任選l-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，滷素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(d-C4)烷基，(d-C4)烯基，(CrCO炔基，(Q-C4)烷氧基，(CrC4)烷硫基，羥基(d-C4)垸基，氨基(C,-C4)垸基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)垸基醯氨基，(d-C4)垸基亞磺醯基，(d-C4)烷基磺醯基，(CVC4)烷氧基甲基，(d-Q)烷基醯基，氨基甲醯基，N-(C廣C4)烷基氨基甲醯基，N，N-二(CrC4)烷基氨基甲醯基，氨基磺醯基，N-(d-C4)烷基氨基磺醯基，N，N-二(C廣C4)垸基氨基磺醯基，(C廣C3)亞烷基二氧基，氯代乙醯基，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基任選1-3個R3取代；R3為氫，羥基，滷素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C,-C4)烷基，(CrC4)烯基，(C廣CO炔基，(CrCO垸氧基，芳基甲氧基，3,4—二氧亞甲基苯甲基；n為0-4之間的整數。3、權利要求2的化合物、其幾何異構體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中，Ar為5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l-3個選自O、N和S的雜原子，且Ar任選1-3個相同或不同的R！取代；Ri為氫，芳基d-C4烷氧基，5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l-3個選自0、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，5-10元雜芳基，5-10元飽和或部分飽和的雜環基，所述雜芳基和雜環基含有l-3個選自0、N和S的雜原子，且R任選l-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，滷素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(CrC4)烷基，(d-C4)烯基，(CrCO炔基，(d-CO垸氧基，(d-C4)烷硫基，羥基(d-C4)烷基，氨基(CrQO烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)烷基醯氨基，(CrQ)烷基亞磺醯基，(d-C4)烷基磺醯基，(C,-C4)烷氧基甲基，(C,-Q)垸基醯基，氨基甲醯基，N-(CrC4)烷基氨基甲醯基，N，N-二(C,-C4)烷基氨基甲醯基，氨基磺醯基，N-(d-C4)垸基氨基磺醯基，N，N-二(d-C4)烷基氨基磺醯基，(d-C3)亞烷基二氧基，氯代乙醯基，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基任選1-3個R3取代；R3為氫，羥基，滷素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C、-C4)烷基，(d-C4)烯基，(d-C4)炔基，(d-C4)烷氧基，芳基甲氧基，3,4—二氧亞甲基苯甲基；n為0，1。4、權利要求3的化合物、其幾何異構體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中，Ar為U或N^^，且Ar任選l—3個相同或不同的R!取代；Ri為氫，芳基d-C4烷氧基，5-10元雜芳基，所述雜芳基含有l-3個選自0、N和S的雜原子；R為苯基，萘基，嘧啶三酮，且R任選1-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，滷素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(C廣C4)烷基，(d-C4)烯基，(d-C0炔基，(d-C4)垸氧基，(C廣C4)垸硫基，羥基(Q-C4)烷基，氨基(d-CO烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C,-C4)垸基醯氨基，(d-C4)烷基亞磺醯基，(CVC4)烷基磺醯基，(d-GO烷氧基甲基，(d-C4)垸基醯基，氨基甲醯基，N-(d-C0烷基氨基甲醯基，N,N-二(d-C4)烷基氨基甲醯基，氨基磺醯基，N-(CrC4)垸基氨基磺醯基，N,N-二(d-C4)垸基氨基磺醯基，(CrC3)亞垸基二氧基，氯代乙醯基，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選1-3個R3取代；R3為氫，羥基，滷素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，疊氮基，硝基，氰基，巰基，(d-C4)垸基，(d-C4)烯基，(d-C4)炔基，(C廣C4)烷氧基，芳基甲氧基，3,4—二氧亞甲基苯甲基；n為0，1。5、權利要求4的化合物、其幾何異構體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中，Ar為或N^\^，且Ar任選l-3個相同或不同的R!取代；Ri為氫，苄氧基，吡啶-4-基；R為苯基，萘基，嘧啶三酮，且R任選l-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，滷素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(C廣C4)垸基，(d-C4)烯基，(d-C4)垸氧基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)垸基醯基，(C-C3)亞垸基二氧基，氯代乙醯基，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l-3個選自O、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選1-3個R3取代；R3為氫，滷素，3,4—二氧亞甲基苯甲基；n為0，1。6、權利要求5的化合物、其幾何異構體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中，Ar為;R為苯基，且R任選1-4個相同或不同的R2取代；R2為氫，羥基，滷素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(d-CO垸基，(d-Q)烯基，(d-C4)垸氧基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(d-C4)烷基醯基，(d-C3)亞烷基二氧基，氯代乙醯基，芳基甲氧基，5-10元雜芳基甲氧基，所述雜芳基含有l-3個選自0、N和S的雜原子，且所述芳基或雜芳基可任選l-3個R3取代；R3為氫，滷素；n為0。7、權利要求1的化合物、其幾何異構體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中所述化合物選自以下化合物^'-[(2-羥基-3,5-二叔丁基)苯基亞甲基]-1//-苯並[司咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基-4-甲基)苯基亞甲基]-1//-苯並問咪唑-6-甲醯肼W'-[(2-羥基-l-萘基)亞甲基]-1//-苯並[J]咪唑-6-甲醯胼A^2-羥基-4-[2-(3，4-二氧亞甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亞甲基}-l//-苯並M咪唑-6-甲醯肼iV'-[(2-羥基-3,4,6-三甲基)苯基亞甲基]-liZ-苯並[rf]咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基-5-甲基)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基-3-甲基-6-異丙基)苯基亞甲基]-li7-苯並[J]咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基-5-氯乙醯基)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-2-乙醯肼iV'-[(2-羥基-3，4，6-三甲基)苯基亞甲基]-l/f-苯並問咪唑-2-乙醯肼^'-[(2-羥基-4-甲基)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-2-乙醯肼^'-[(2-羥基-5-苄氧基)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-2-乙醯肼iV'-[(2-羥基-3，5-二叔丁基)苯基亞甲基〗-l/f-苯並^]咪挫-2-乙醯肼iV'-([2-羥基-4-(4-氯苄氧基)]苯基亞甲基卜lH-苯並[《咪唑-6-甲醯肼/^-{[2-羥基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亞甲基}-1//-苯並問咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-6-甲醯肼^'-{[2-羥基-5-(4-氯苄氧基)]苯基亞甲基}-1//-苯並[<]咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基-4-苄氧基)苯基亞甲基]-17/-苯並[《咪唑-6-甲醯肼W-[(6-羥基-3，4-二氧亞甲基苯基)亞甲基H界苯並問咪唑-2-乙醯肼W'-[(l-烯丙基-2,4,6-嘧啶三酮-5-基)亞甲基]-l/f-苯並問咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基-4-氯)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-2-乙醯肼7V'-[(2-羥基-5-異丙基)苯基亞甲基]-l/f-苯並問咪唑-2-乙醯肼^'-[(2-羥基-5-氟)苯基亞甲基]-17/-苯並[《咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基-5-甲氧基)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-2-乙醯肼^'-{[6-羥基-5-丙烯基-(2,3-二氧亞甲基)苯基]亞甲基}-17/-苯並[《咪唑-2-乙醯肼AT-[(2-羥基-5-叔丁基)苯基亞甲基]-lH-苯並[《咪唑-6-甲醯肼iV'-[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-l^-苯並[《咪唑-2-乙醯肼^'-[(1-羥基-2-萘基)亞甲基]-1//-苯並[《咪唑_2-乙醯肼7^-{[2-羥基-5-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)]苯基亞甲基}-1//-苯並[，米唑-2-乙醯肼^'-[(2-羥基-3-烯丙基-5-叔丁基)苯基亞甲基]-17/-苯並[《咪唑-2-乙醯肼^'-[(1-羥基-2-萘基)亞甲基]-1//-苯並問咪唑-6-甲醯肼^'-{[2-羥基-5-(3-氯苄氧基)]苯基亞甲基}-1//-苯並[《咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基-3-烯丙基-5-異丙基)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-6-甲醯肼,[(2-羥基-5-三氟甲氧基)苯基亞甲基]-2-吡啶-4-基-1//-苯並[，米唑-6-甲醯肼W'-[(2,3,4-三羥基)苯基亞甲基]-lH-苯並[J]咪唑-2-乙醯肼iV'-[(2-羥基-5-溴)苯基亞甲基]-l界苯並[《咪唑-2-乙醯肼iV'-[(2-羥基-5-氯)苯基亞甲基]-m-苯並[J]咪唑-6-甲醯肼W'-[(2-羥基-5-氟)苯基亞甲基]-lH-苯並[rf]咪唑-2-乙醯肼^'-[(2-羥基-4-氟)苯基亞甲基]-1//-苯並問咪唑-2-乙醯肼^'-[(2-羥基-5-乙醯基)苯基亞甲基]-1/^-苯並|//]咪唑-2-乙醯肼^'-[(2-羥基-4-氟-5-溴)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-2-乙醯肼^'-[(2-羥基-5-氰基)苯基亞甲基]-1//-苯並[《咪唑-2-乙醯肼8、權利要求1的化合物、其幾何異構體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，其中所述化合物選自以下化合物W-[(2-羥基-3，5-二叔丁基)苯基亞甲基]-1//-苯並問咪唑-6-甲醯肼,[(2-羥基-3-烯丙基)苯基亞甲基]-l/f-苯並[J]咪唑-6-甲醯肼^'-[(2-羥基-4-甲基)苯基亞甲基]-liZ-苯並[力咪唑-6-甲醯肼iV'-[(2-羥基-l-萘基)亞甲基]-lF-苯並[J]咪唑-6-甲醯肼^'-{2-羥基-4-[2-(3,4-二氧亞甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亞甲基}-1//-苯並[rf]咪唑-6-甲醯肼.^'-[(2-羥基-3,4,6-三甲基)苯基亞甲基]-1^苯並[《咪唑-2-乙醯肼,[(2-羥基-5-苄氧基)苯基亞甲基]-1//-苯並間咪唑-2-乙醯肼^'-{[2-羥基-4-(4-氯苄氧基)]苯基亞甲基}-17/-苯並[《咪唑-6-甲醯肼,{[2-羥基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亞甲基}-1//-苯並[《咪唑-6-甲醯肼9、一種藥用組合物，包含權利要求1-8中任何一項的化合物、其幾何異構體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥。10、權利要求1-8中任何一項的化合物、其幾何異構體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在製備治療和/或預防增生性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發明涉及通式I所示的取代醯肼類化合物及其應用，其中所述取代醯肼類化合物包括其幾何異構體，其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑化物或前藥，其中取代基Ar、R具有在說明書中給出的含義，本發明還涉及通式I的化合物在製備治療和/或預防癌症和其它增生性疾病的藥物中的用途。文檔編號C07D235/06GK101624376SQ20091016300公開日2010年1月13日申請日期2009年8月19日優先權日2009年8月19日發明者史秀蘭申請人:瀋陽億利奧醫藥科技有限公司