3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶類衍生物及其應用的製作方法

2023-04-23 10:01:11 1

專利名稱：3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶類衍生物及其應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及3-芳基-5-噻吩基-W-噻唑並[3，2-a]嘧啶類衍生物及其製備方法與作為乙醯膽鹼酯酶抑制劑，用於提高患有痴呆和阿耳茨海默氏病病人記憶的應用。
背景技術：
阿耳茨海默氏病與基底前腦中的膽鹼能神經元[它在識別功能(包括記憶)中起重要作用]的退化有關。由於所述退化的結果，患有該疾病的患者在乙醯膽鹼合成、膽鹼乙醯基轉移酶活性、乙醯膽鹼酯酶活性和膽鹼吸收方面表現出明顯的衰減。已知乙醯膽鹼酯酶抑制劑在提高膽鹼能活性方面是有效的，因此可用於改善阿耳茨海默氏病患者的記憶。通過抑制乙醯膽鹼酯酶，所述化合物可提高大腦中神經傳遞遞質乙醯膽鹼的水平，因此可增強記憶。現有的乙醯膽鹼酯酶抑制劑如他克林，斯的明，加蘭他敏等，依然存在耐藥性或藥物動力學缺陷。本發明所述化合物作為全新結構類型的乙醯膽鹼酯酶抑制劑，具有結構類型新穎，藥效作用與現有藥物相當或優於現有藥物的特點，具有良好的應用價值和開發應用前景。

發明內容
本發明的目的在於提供一種3-芳基-5-噻吩基-W-噻唑並[3，2-a]嘧啶類衍生物，其具有良好的乙醯膽鹼酯酶抑制活性。本發明的另一目的在於提供上述3-芳基-5-噻吩基-W-噻唑並[3，2-a]嘧啶類衍生物的製備方法。本發明的再一目的在於提供上述3-芳基-5-噻吩基-W-噻唑並[3，2-a]嘧啶類衍生物的用途。以下對本發明進行詳細描述。本發明提供以下通式I的3-芳基-5-噻吩基-M-噻唑並[3，2-a]嘧啶類衍生物或其藥學可接受的鹽。結構見圖I :
其中，R1獨立的選自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2獨立的選自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R3可任意選擇由I個或2個獨立的選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-Cltl任意選擇取代的氨基烷氧基、取代或非取代氨基甲醯基烷氧基、羥基和齒素的取代基取代；R4獨立的選自氫、C1-C6烷基、乙醯基和滷素。「藥學上可接受的鹽」指保留了式I化合物的生物效力和性質，並與合適的非毒性有機或無機酸或有機或無機鹼形成的常規酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽的實例包括醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和i^一酸鹽。鹼鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽，有機鹼的鹽，例如二環己胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，和胺基酸的鹽，例如精氨酸，賴氨酸等，而且，鹼性含氮基團可以用這樣的試劑季銨化，例如低級烷基滷化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；長鏈滷化物，如癸基，月桂基，肉豆蘧基和硬脂醯基的氯，溴和碘化物；芳烷基滷化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。優選用於生成酸加成鹽的酸包括鹽酸和醋酸。「藥學上可接受的」如藥學上可接受地載體、賦性劑、前體藥物等，指藥理學上可接受的、並對給藥具體化合物的患者基本上無毒性。本發明還提供了上述通式I化合物的製備方法，該方法見圖2。本發明還涉及抑制哺乳動物中乙醯膽鹼酯酶的方法，該方法包括給哺乳動物服用·抑制乙醯膽鹼酯酶有效劑量的式I化合物或其立體異構體或其藥學上適用的酸加成鹽。本發明也涉及式I增強記憶或治療或預防阿耳茨海默氏病的方法，該方法包括服用增強記憶或治療或預防阿耳茨海默氏病有效劑量的式I化合物或其立體異構體或其藥學上適用的酸加成鹽。


圖I為3-芳基-5-噻吩基-W-噻唑並[3，2-a]嘧啶類衍生物的結構通式 圖2為3-芳基-5-噻吩基-m-噻唑並[3，2-a]嘧啶類衍生物的合成路線 圖3為乙醯膽鹼酯酶抑制活性測定試驗中樣品的處理方法 圖4為部分樣品乙酸膽喊酷酶抑制率的結果圖。通過以下實施例進一步舉例說明本發明，但應注意本發明的範圍並不受這些實施例的任何限制。
具體實施例實施例I
6-甲基-5-乙醯基-4-噻吩基-2-硫代嘧啶的製備
在250 ml的圓底燒瓶中加入噻吩甲醒O. I mol、硫脲O. I mol、乙醯丙酮O. 11 mol、乙醇30 ml、濃鹽酸2滴，攪拌，60°C反應10 h。冷卻，抽濾，濾餅無水乙醇重結晶，得到黃色晶體 20. 4 克，收率 80. 9%。MS m/z (M) 252。實施例2
6-甲基-4-噻吩基-2-硫代嘧啶-5-羧酸乙酯的製備
在250 ml的圓底燒瓶中加入噻吩甲醒O. I mol、硫脲O. I mol、乙醯丙酮O. 11 mol、乙醇30 ml、濃鹽酸2滴，攪拌，60°C反應10 h。冷卻，抽濾，濾餅無水乙醇重結晶，得到黃色晶體 24. 6 克，收率 87. 2%。MS m/z (M) 282。實施例3
7-甲基-5-噻吩基-3-(4-羥基苯基)-5"-噻唑並[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的製備 將6-甲基-4-噻吩基-2-硫代嘧啶-5-羧酸乙酯2. 82 g (10 mmol), 4-羥基氯代苯乙酮I. 71 g (10 mmol)，醋酸鈉/冰醋酸(2 g/20 mL)，加熱回流反應8_24小時，TLC監測反應。冷卻後，抽濾，無水乙醇重結晶，得2.07 g白色粉末，收率54 %。MS: 396 ；1H-NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) : I. 14 (3H, t)，2. 49 (3H, s)，4. 11(2H, q)，5. 61 (1H,d), 6. 29 (1H, s), 6. 41 (1H, d) 6. 93 (2H, d, /=8. 4Hz), 7. 28 (2H, d, /=8. 4Hz)，7. 31 (1H, d), 7. 84 (1H, d)，10.17(1 s)。實施例4
7-甲基-5-噻吩基-3-(4-氯苯基)-5"-噻唑並[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的製備 將6-甲基-4-噻吩基-2-硫代嘧啶-5-羧酸乙酯2. 82 g (10 mmol)，4-氯氯代苯乙酮
1.89g (10 mmol)，醋酸鈉/冰醋酸(2 g/20 mL)，加熱回流反應8_24小時，TLC監測反應。冷卻後，抽濾，無水乙醇重結晶，得2. 19 g白色粉末，收率52. 9 %0MS: 414 ^H-NMR(300MHz,DMS0) δ (ppm) : I. 14 (3H, t)，2. 49 (3H, s), 4. 11(2H, q)，5. 61 (1H, d)，6.29(1 s)， 6. 41 (1H, d), 7. 31 (1H, d)，7. 64 (2H, d, /=8. 7Hz), 7. 68 (2H, d, /=8. 7Hz), 7. 84 (1H,d)。實施例5
7-甲基-5-噻吩基-3-(4-甲基苯基)-5"-噻唑並[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的製備將6-甲基-4-噻吩基-2-硫代嘧啶-5-羧酸乙酯2. 82 g (10 mmol)，4-甲基氯代苯乙酮I. 78 g (10 mmol)，醋酸鈉/冰醋酸(2 g/20 mL)，加熱回流反應8_24小時，TLC監測反應。冷卻後，抽濾，無水乙醇重結晶，得2. 32 g白色粉末，收率58. 9 %。MS: 394 ；1H-NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) : I. 14 (3H, t)，2. 49 (3H, s)，4. 11(2H, q)，5. 61 (1H,d), 6. 29 (1H, s), 6. 41 (1H, d)，6. 73 (2H, d, /=8. 7), 7. 15 (2H, d, /=8. 7),7. 31 (1H,d), 7. 84 (1H, d)。實施例6
7-甲基-3-[4-(2-二甲氨基)乙氧基苯基]-5-噻吩基-5"-噻唑並[3，2-a]嘧啶_6_羧酸乙酯的製備
將7-甲基-5-噻吩基-3- (4-羥基苯基)-M-噻唑並[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯0. 39g (I mmol), 2-氯乙基二甲氨基鹽酸鹽0. 14 g (I mmol)先溶於無水乙醇中，再加入碘化鉀0.22 g，碳酸鉀2. 76 g，加熱回流8 h，停止反應後，冷卻至室溫。抽濾除去碘化鉀和碳酸鉀，將溶劑旋蒸除去，得紅色固體，無水乙醇重結晶得白色針狀晶體0.31 g，收率72. 8%。MS: 467。1H-NmrGoomHz, DMSO) δ (ppm) : I. 14 (3H, t)，2. 23 (6H, s)，2· 49 (3H, s)，
2.65 (2H, m), 3. 96 (2H, q)，4.11(2H, q)，5. 61 (1H, d)，6. 29 (1H, s)，6. 41 (1H, d)，
6.93 (2H, d, /=8. 4Hz), 7. 28 (2H, d, /=8. 4Hz)，7. 31 (1H, d)，7. 84 (1H, d)。實施例7
6-乙醯基-7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5-噻吩基-W-噻唑並[3，2-a]嘧啶的製備 將6-甲基-5-乙醯基-4-噻吩基-2-硫代嘧啶2. 52 g (10 mmol)，4-羥基氯代苯乙酮
1.89g (10 mmol)，醋酸鈉/冰醋酸(2 g/20 mL)，加熱回流反應8_24小時，TLC監測反應。冷卻後，抽濾，無水乙醇重結晶，得2. 57 g白色粉末，收率70. 2 %0MS: 366 ^H-NMR(300MHz,DMS0) δ (ppm) : 2. 22 (3H, t)，2. 48 (3H, s), 5. 61 (1H, d)，6. 29 (1H, s)，6. 41 (1H, d)，
6.73 (2H, d, /=8. 7), 7. 15 (2H, d, /=8. 7),7. 31 (1H, d)，7. 84 (1H, d), 10. 15 (1H, s)。實施例86-乙醯基-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5-噻吩基-M-噻唑並[3，2-a]嘧啶的製備 將6-甲基-5-乙醯基-4-噻吩基-2-硫代嘧啶2. 52 g (10 mmol)，4-氯氯代苯乙酮
1.89g (10 mmol)，醋酸鈉/冰醋酸(2 g/20 mL)，加熱回流反應8_24小時，TLC監測反應。冷卻後，抽濾，無水乙醇重結晶，得2. 57 g白色粉末，收率70. 2 %0MS: 384 ^H-NMR(300MHz,DMSO) δ (ppm) : 2. 22 (3H, s)，2. 49 (3H, s), 5. 61 (1H, d)，6. 29 (1H, s)，6. 41 (1H, d)，
7.31 (1H, d), 7. 64 (2H, d, /=8. 7Hz), 7. 68 (2H, d, /=8. 7Hz), 7. 84 (1H, d)。實施例9
6-乙醯基-7-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-噻吩基-W-噻唑並[3，2-a]嘧啶的製備將6-甲基-5-乙醯基-4-噻吩基-2-硫代嘧啶2. 52 g (10 mmol)，4-甲基氯代苯乙酮I. 78 g (10 mmol)，醋酸鈉/冰醋酸(2 g/20 mL)，加熱回流反應8_24小時，TLC監測反應。冷卻後，抽濾，無水乙醇重結晶，得2. 43 g白色粉末，收率66. 7%。MS: 364 ^H-NMR(300MHz，DMS0) δ (ppm) : 2. 22 (3H, s)，2. 49 (3H, s), 5. 61 (1H, d)，6. 29 (1H, s)，6. 41 (1H, d)，
6.73 (2H, d, /=8. 7), 7. 15 (2H, d, /=8. 7),7. 31 (1H, d)，7. 84 (1H, d)。實施例10
6-乙醯基-7-甲基-3-[4-(2-二甲氨基)乙氧基苯基]-5-噻吩基-5"-噻唑並[3，2-a]嘧啶的製備
6-乙醯基-7-甲基-3- (4-羥基苯基)-5-噻吩基-W-噻唑並[3，2-a]嘧啶0. 36 g( Immol), 2-氯乙基二甲氨基鹽酸鹽0. 14 g (I mmol)先溶於無水乙醇中，再加入碘化鉀0. 22g，碳酸鉀2. 76 g，加熱回流8 h，停止反應後，冷卻至室溫。抽濾除去碘化鉀和碳酸鉀，將溶劑旋蒸除去，得紅色固體，無水乙醇重結晶得白色針狀晶體0.38 g，收率86. 9 %。MS:43701H-NMR (300MHz, DMS0) δ (ppm) : 2. 22 (3H, s)，2. 23 (6H, s) ,2. 49 (3H, s)，2. 65 (2H,m),4. 11(2H, q), 5. 61 (1H, d)，6. 29 (1H, s)，6. 41 (1H, d) ,6. 93 (2H, d, /=8. 4Hz),
7.28 (2H, d, /=8. 4Hz), 7. 31 (1H, d)，7. 84 (1H, d)。實施例11
乙醯膽鹼酯酶抑制劑的活性測定試驗 材料與方法
供試樣品的準備陽性對照藥設定為氫溴酸新斯的明(SigmaN-2001)，配製為0. IM溶
液；
乙醯膽鹼酯酶(人源)(SigmaC-1682) 0. 5單位；
緩衝溶液為IOOmM PBS溶液(pH7. 4)，IOmM 二硫二硝基苯甲酸DTNB(D_8130)(用IOOmMPBS配製)，_20°C避光保存，現制現用；
12. 5mM硫代乙醯膽鹼ATCh (A-5751)溶解於水中，_20°C避光保存，現制現用；
受試藥物用DMSO溶解後製備成10 μ M溶液。方法與結果
1.按如下方法處理樣品(見圖3);
2.37°C連續輕輕振搖預熱15分鐘；
3.加入50mL ATCh 和 50mL DTNB ；
4.37°C連續輕輕振搖約20分鐘，直到反應液出現黃色；
5.測定其412nm處的OD值；6. 計算抑制率，部分樣品抑制率如下圖所示(見 圖4)。
權利要求
1.通式I的芳基烷酸並環磷醯胺衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，包括其立體異構體或互變異構體，其特徵是它具有如下通式(I): 其中，R1獨立的選自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； R2獨立的選自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； R3可任意選擇由I個或2個獨立的選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-Cltl任意選擇取代的氨基烷氧基、取代或非取代氨基甲醯基烷氧基、羥基和滷素的取代基取代； R4獨立的選自氫、C1-C6烷基、乙醯基和滷素。
2.一種藥物組合物，包括作為活性成分的權力要求I中任何一個的化合物和藥物可接受的載體或賦性劑。
3.根據權利要求I所述此類衍生物，其特徵在於=R1優選甲基。
4.根據權利要求I所述此類衍生物，其特徵在於=R2優選甲基。
5.根據權利要求I所述此類衍生物，其特徵在於其中R3優選4-[2-(1_哌啶)乙氧基]。
6.根據權利要求I所述此類衍生物，其特徵在於其中R4優選氫。
7.權力要求I中任何一個化合物及其組合物在製備治療退化性痴呆症藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了通式I的3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶類衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，包括其立體異構體或互變異構體，其中，R1獨立的選自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2獨立的選自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R3可任意選擇由1個或2個獨立的選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C10任意選擇取代的氨基烷氧基、取代或非取代氨基甲醯基烷氧基、羥基和滷素的取代基取代；R4獨立的選自氫、C1-C6烷基、乙醯基和滷素。基本發明的3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶類衍生物對乙醯膽鹼酯酶有明顯的抑制作用，因此，3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶類衍生物用於增強患有痴呆和阿爾茨海默症病人的記憶力。
文檔編號C07D513/04GK102807575SQ20121028110
公開日2012年12月5日 申請日期2012年8月9日 優先權日2012年8月9日
發明者劉斯婕, 何敬宇, 史蘭香, 張寶華 申請人:石家莊學院