一種複方慶大黴素普魯卡因胃漂浮緩釋微丸的製作方法

2023-04-23 04:19:06

專利名稱：一種複方慶大黴素普魯卡因胃漂浮緩釋微丸的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方慶大黴素普魯卡因胃漂浮緩釋微丸。
背景技術：
慶大黴素普魯卡因複方製劑為臨床治療慢性胃炎的常用藥，其中慶大黴素對幽門螺旋桿菌有較強的殺滅作用，在胃中發揮局部殺菌作用；普魯卡因對損傷黏膜表面的神經末梢起封閉作用，能阻斷病灶對中樞神經系統的刺激作用，對胃部能起到緩解疼痛、改善血液微循環、調節胃動力等作用；因此聯合應用慶大黴素與普魯卡因，對急、慢性胃炎既起到消炎作用又可以減輕疼痛，提高胃炎治癒率，縮短住院時間，降低醫療費用，提高了患者生活質量，具有良好的胃炎治療效果。但目前市場上的慶大黴素普魯卡因複方製劑主要為口服液、顆粒、膠囊等普通劑型，藥物在胃內的停留時間短，限制了其藥效的進一步發揮。
胃漂浮型製劑是依據流體動力學平衡原理設計的密度小於胃內容物(l.OOn.Olg/cm3)的新型口服緩控釋製劑。由於該製劑能長時間漂浮在胃液上，可增加藥物在胃和十二指腸的吸收，增強藥物在胃局部的治療作用，從而可提高藥物的生物利用度，降低毒副作用。自1968年Davis等提出這種新型製劑的概念後，其研究報導非常活躍。其中以胃漂浮緩釋片的報導最多，但這種單元劑型易產生突釋或個別製劑漂浮性能不好，被胃迅速排空，起不到預期的緩控釋效果，而且由於患者胃排空速率的個體差異，常導致其胃內滯留時間延長的不確定和缺乏重現性，所以藥物釋放的個體差異較大。漂浮製劑根據漂浮機制的不同，又可分為非泡騰型漂浮系統和泡騰型漂浮胃內滯留系統。非泡騰型漂浮系統利用自身密度小於胃內容物密度而於胃液中呈漂浮狀態。泡騰漂浮型胃內滯留系統則通常含有一種成分，即起泡劑，起泡劑常為碳酸氫鈉、碳酸鈉和碳酸鈣。當起泡劑與胃液接觸時，發生化學反應生成二氧化碳，使製劑漂浮，是目前研究和使用最多的胃滯留製劑。目前常用的泡騰漂浮型胃內滯留系統是在凝膠骨架材料中加入起泡齊U，進入體內產生氣泡附於製劑表面而使其漂浮，但這種氣泡易於破裂或脫離製劑表面，尤其在體內環境中。

發明內容
本發明的目的是提供一種含有慶大黴素普魯卡因的胃漂浮型緩釋微丸製劑，該製劑可以顯著延長藥物在胃內的滯留時間，提高藥物對胃炎的治療效果。本發明採用的技術效果是—種複方慶大黴素普魯卡因胃漂浮緩釋微丸，從內向外依次為載藥丸芯、控釋層、產氣層和阻滯層，其原料質量配比如下載藥丸芯鹽酸普魯卡園10~50價
硫酸慶大黴素2 10價
維生素B120~0.02份
輕質材料8~40翁
碳酸氫鈉0.1~10份
微晶纖維素20 50份
黏合劑或潤溼劑3 30份；控釋層
包衣材料5 35份增塑劑卜丨O份
滑石粉0.6~30份
分散介履20-150 #;產氣層
包衣#料2~謂翁
碳酸氫鈉3~15份
增塑劑0.2 5份
水20 150份；阻滯層
包衣材料5 35份
增塑劑1 10儉
滑石粉0.6 30份
分散介質20 150份；載藥丸芯中，所述輕質材料為下列之一或其中兩種以上的混合物十六醇、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯，所述黏合劑為下列之一聚維酮溶液、羥丙甲纖維素溶液、乙醇、水、十二烷基硫酸鈉水溶液；控釋層中，所述包衣材料為丙烯酸樹脂，優選丙烯酸樹脂Eudragit RS,如Eudragit RSlOO (粉末)、Eudragit RS30D (水分散體，固含量30%)等，所述增塑劑為下列之
一聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯，所述分散介質為乙醇、水或其混合物；產氣層中，所述包衣材料為羥丙甲纖維素或聚維酮，所述增塑劑為下列之一聚乙
二醇、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯；阻滯層中，所述包衣材料為丙烯酸樹脂，優選為滲透性較好的丙烯酸樹脂Eudragit RL,如 Eudragit RL100 (粉末)、Eudragit RL30D (水分散體，固含量 30%)等，所述增塑劑為下列之一聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯，優選聚乙二醇6000，所述分散介質為乙醇、水或其混合物。 優選的，製備所述緩釋微丸的原料組成如下載藥丸芯
鹽酸普魯卡國10 20份
硫酸慶大黴素2 5份
維生素 B120.001-0.01 份
十八醇8 丨O份
破釀氫枘I 5份
微晶纖維素20 40份
2%十二烷基硫酸鈉3-20份；控釋層
雨烯酸樹脂5 15份
杵檬酸三乙酯I 5份
滑石粉I 5份
95 /0乙醇20 80份；產氣層
羥丙甲纖維素2 5份
fMMMM5 10 份
聚乙二醇0.2-2份
7JC80 100 份；
阻滯層
丙婦酸樹廳5-10 #
檸檬酸三乙酯I 5份
滑石粉0.6 30份
95%乙醇20 80份-或者，製備所述緩釋微丸的原料組成如下載藥丸芯
It酸普魯卡因IO 20份
硫酸慶大黴素2~5份
十八醇8-10份
讀Λ氬鈉卜5份
微晶纖維素20 40份
2%十二德基硫鍾Jl3-20份；控釋層
丙烯酸樹脂5 15份
翁樣酸三乙麵I 5價
滑石粉I 5份
95%乙醇20 80份；產氣層
羥丙甲纖維素2 5份
碳酸氫鈉5-10#
聚乙二醇0.2 2份
水騎 丨00份；阻滯層丙稀酸樹脂5~10份
檸檬酸三乙酯I 5份
滑石粉0.6 30份
95% 乙醇20~80份《 本發明將慶大黴素普魯卡因複方製成胃漂浮型緩釋微丸可使其在胃內長時間地持續釋放藥物，獲得良好的胃炎治療效果。本發明所採用的微丸製劑屬於多單元型的劑型，可避免了單元劑型胃排空過程中的「全有」或「全無」造成的個體差異，還可避免因單元系統控制不好引起的藥物突釋，其分 布面積大，局部刺激性小，藥物毒性低，且很少受到消化道輸送食物節律的影響，釋放和吸收的個體差異小，重現性好。本發明採用薄膜包衣技術，在產氣層外面包裹一層具有一定彈性的能阻礙氣體溢出的阻滯層，把氣泡穩定地固定在製劑內部，以維持穩定的漂浮性能。本發明胃漂浮微丸，可由以下步驟製成(I)載藥丸芯的製備採用擠出滾圓法，將藥物、輕質材料、碳酸氫鈉、微晶纖維素過篩混勻，滴加適量黏合劑製成軟材，經擠出滾圓機製成微丸，取出微丸於在50°C烘箱乾燥2h即得。(2)控釋層包衣將包衣材料溶解或均勻分散在分散介質中，加入增塑劑和滑石粉，製成控釋層包衣液。將載藥微丸置於流化床包衣機中預熱至設定溫度，噴入控釋層包衣液進行包衣，包衣完畢，繼續於流化床包衣機中乾燥40分鐘。(3)產氣層包衣將包衣材料、增塑劑溶解於水中，加碳酸氫鈉溶解後，加抗黏劑製成產氣層包衣液。將包有控釋層的微丸置於流化床包衣機中預熱至設定溫度，噴入產氣層包衣液進行包衣。(4)阻滯層包衣將包衣材料溶解或均勻分散在分散介質中，加入增塑劑和滑石粉，製成阻滯層包衣液。將包好產氣層的微丸置於流化床包衣機中預熱至設定溫度，噴入阻滯層包衣液進行包衣，包衣完畢，將微丸於40°C烘箱中繼續乾燥適當時間。本發明有益效果主要體現在本發明胃漂浮微丸圓整度良好，在胃液中的起漂時間小於2min，且能持續漂浮8h以上，且具有良好的緩釋性能。


圖I為胃漂浮緩釋微丸結構示意圖；圖2為實施例I普魯卡因在人工胃液中的釋放曲線.
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護範圍並不僅限於此實施例I :以生產本發明胃漂浮緩釋微丸50g為例，所用的物料種類及其配比為
載藥丸芯
物料名稱 Γ 1
鹽酸普魯卡因 15i 硫酸慶大黴素1-
微晶纖維素30i
十八醇
碳酸氫鈉I. 5g
2% (w/w)十二燒基硫酸納16mL控釋層包衣液
物料名稱Γ
Eudragit RS100 8g 檸檬酸三乙酯 滑石粉2i
乙醇lOOmL產氣層包衣液
物料名稱 rai 羥丙甲纖維素 ~g 碳酸氫納8i
聚乙二醇6000 O. 2g 水80mL阻滯層包衣液
權利要求
1.一種複方慶大黴素普魯卡因胃漂浮緩釋微丸，從內向外依次為載藥丸芯、控釋層、產氣層和阻滯層，其原料質量配比如下 載藥丸芯
2.如權利要求I所述的緩釋微丸，其特徵在於製備所述緩釋微丸的原料 組成如下 載藥丸芯 鹽酸普魯卡因10 20份 硫酸慶大黴素2 4翁 維生素B120.00卜0.01份十八醇8~10份 碳酸氛納1—5份 微晶纖維素20 4 O份 2%十二烷基硫酸納3 20份; 控釋層丙烯酸樹脂5 15份杵檬酸三乙酯I 5份 滑石粉1~5份 95%乙醇20 80份； 產氣層洚雨甲纖維素2 5翁碳酸氫鈉5 IO份聚乙二醇0.2-2份水80 100份; 阻滯層丙烯酸樹脂5 IQ份 杵檬酸三乙酯I 5份 滑石粉0.6 3(H分 95%乙醇20 80份。
3.如權利要求I所述的緩釋微丸，其特徵在於製備所述緩釋微丸的原料組成如下載藥丸芯 鹽酸普魯卡因IO 20份 硫酸慶大黴素2 4份十八醇g W翁竣ft氬鈉1-5份 微晶纖維素20 40份 2%十二烷基硫酸鈉3 20份；控釋層 丙締酸樹脂5 15份 檸檬酸三乙酯I 5份 滑石粉I 5份 95%乙醇20 雜翁；產氣層 豪雨甲纖維素2 5翁碳酸氫鈉5-10份 聚乙二醇0.2 2份 水80...-100 份；阻滯層 丙烯酸樹脂5 10份 檸檬酸三乙酯I 5份 濟石粉0.6-30翁 95%乙醇20~80價全文摘要
本發明提供了一種複方慶大黴素普魯卡因胃漂浮緩釋微丸，該緩釋微丸從內向外依次為載藥丸芯、控釋層、產氣層和阻滯層，由含有藥物的微丸依次進行控釋層、產氣層和阻滯層包衣製得。本發明胃漂浮微丸圓整度良好，在胃液中的起漂時間小於2min，且能持續漂浮8h以上，且具有良好的緩釋性能，可以顯著延長藥物在胃內的滯留時間，提高藥物對胃炎的治療效果。
文檔編號A61K9/16GK102836167SQ201210277958
公開日2012年12月26日 申請日期2012年8月7日 優先權日2012年8月7日
發明者王文喜, 黃依依, 章哲文, 李佳萍 申請人:浙江工業大學