一種中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑的製作方法

2023-04-24 13:06:11 5

專利名稱：一種中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，屬於醫藥技術領域。
技術背景
中性粒細胞彈性蛋白酶(HNE)是主要由中性粒細胞釋放的一種中性蛋白酶，屬於絲氨酸蛋白酶超家族，主要貯存於中心粒細胞的嗜苯胺藍顆粒中，或者表達在被細胞因子初次激活的細胞表面(Clin ki(Lond). 1983. 64 :119 126 ;Am J PhysioLung Cell Mol Physiol. 1997,272 :385 393)。HNE基因ELA2位於第19號染色體短臂末端1個 50鹼基對片段內，且該基因的轉錄只受限於早幼粒細胞階段，然後被嚴格地控制在中性粒細胞的嗜苯胺藍顆粒中，並受多種內源性蛋白酶抑制劑的調控(Am J Respir Crit Care Med. 2001. 164 :896 904 ；Cytogenet Cell Gennet. 1998. 83 :104 108)。
生理條件下，當組織受到毒素、細菌等有害物質侵犯時，中性粒細胞便在局部聚集、激活並脫顆粒，釋放出不超過總量2%的HNE。病理條件下，一旦中性粒細胞被激活，可以通過嗜苯胺藍顆粒的「量子爆發」釋放出多達總量的12%的HNE至細胞表面(馬國爾等 中性粒細胞彈性蛋白酶研究現狀.江蘇大學學報.2006. 16 :262-264 ;Am J Respir Cell Mol Biol. 2002. 26 :266 沈8)，這時的HNE且能通過一定途徑使得內源性抑制劑不能將其分解，從而引起HNE過度富集。而過多的HNE降解膠原蛋白、層粘連蛋白和細胞外基質，增加組織通透性，促進中性粒細胞的滲出、炎症因子的釋放；且能催化caspase-3誘導的細胞凋亡，進而引發囊性肺纖維化(CF)、肺氣腫、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)、 心肌炎、關節炎和腦損傷等疾病(Am J Respir Crit Care Med. 1994. 150 :S123 130 ；藥學進展· 2005. 29 350 354)。
正常機體中，有足夠的內源性蛋白酶抑制劑來對抗HNE的活性，防止正常組織受到HNE的過度破壞。因此HNE與內源性HNEI的失衡會產生多種病理作用，故關於其抑制劑的研究也受到廣泛關注，其中包括內源性抑制劑、化學合成的外源性抑制劑以及天然提取物抑制劑等。內源性HNEI主要有Ci1-蛋白酶抑制劑(c^-antiproteinase)、分泌性白細胞蛋白酶抑制劑(secretory leukocyte protease inhibitor)、α 2-巨球蛋白 (α 2-macroglobulin)和特異性蛋白酶抑制劑(Elafin)。但是大部分內源性HNEI對氧自由基較敏感，這也是內源性HNEI失活的主要原因(Biochem J. 1994. 303 61 68)。化學合成藥物中，西維來司鈉是唯一成功進入臨床的藥物，也是2002年首個在日本上市的特異性 HNEI，由於分子較小，對氧自由基不敏感，可以有效的滲透到組織和細胞中從而發揮藥效。 雖然西維來司鈉可以保護肺組織，改善呼吸功能，但是並不能改善死亡率，而且高低劑量組均有對肝損傷的報導(Intern Med. 2010. 49 2423 2432)。
由於內源性和化學類HNEI的種種不足，天然HENI的篩選研究也逐漸引起重視。但是到目前為止，只有少量關於多酚類、黃酮類物質對於HNE有抑制作用的報導。發明內容
針對現有技術所存在的上述問題和缺陷，本發明的目的是提供一種安全有效的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑。
本發明所述的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其活性成分為具有五環三萜結構的化合物。
進一步，所述化合物具有如下結構特徵①具有五環三萜基本骨架；②3位為羥基、酯基或酮基等。
進一步，所述化合物具有如下結構特徵①具有五環三萜基本骨架 』②3位為羥基、酯基或酮基等；③結構中同時具有羧基。
更進一步，所述化合物，具有通式I結構
權利要求
1.一種中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其特徵在於其活性成分為具有五環三萜結構的化合物。
2.根據權利要求1所述的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其特徵在於所述化合物具有如下結構特徵①具有五環三萜基本骨架；②3位為羥基、酯基或酮基。
3.根據權利要求2所述的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其特徵在於所述化合物具有如下結構特徵①具有五環三萜基本骨架；②3位為羥基、酯基或酮基；③結構中同時具有羧基。
4.根據權利要求1所述的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其特徵在於，所述化合物具有通式I結構
5.根據權利要求1所述的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其特徵在於，所述化合物具有通式II結構通式I中=R1代表H或
6.根據權利要求1所述的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其特徵在於所述的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑的活性成分為甘草次酸、甘草酸、白樺脂酸、齊墩果酸、熊果酸及羽扇豆醇中的任意一種或幾種的組合物。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其特徵在於 所述的抑制劑用於製備治療或預防以中性粒細胞彈性蛋白酶為作用途徑的疾病的藥物或保健食品。
8.根據權利要求7所述的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其特徵在於，所述的以中性粒細胞彈性蛋白酶為作用途徑的疾病包括急性肺損傷(acute lung injury，ALI)、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)、全身性炎症反應症候群 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)及囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)疾病。
全文摘要
本發明公開了一種中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其活性成分為具有五環三萜結構的化合物。所述的抑制劑可用於製備治療或預防以中性粒細胞彈性蛋白酶為作用途徑的疾病的藥物或保健食品。所述的以中性粒細胞彈性蛋白酶為作用途徑的疾病包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、全身性炎症反應症候群及囊性纖維化疾病。本發明提供的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑的活性成分-具有五環三萜結構的化合物，可以是從天然產物中提取分離獲得，也可以是對天然產物經過化學合成獲得，具有來源廣泛，安全有效的優點。
文檔編號A61P43/00GK102499925SQ20111032184
公開日2012年6月20日 申請日期2011年10月21日 優先權日2011年10月21日
發明者馮麗, 吳迎春, 張劉強, 李醫明, 郭夫江, 黃誠 申請人:上海中醫藥大學