1-(2-羥基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂鐵基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯化合物及其應用的製作方法
2023-04-25 01:48:56
專利名稱:1-(2-羥基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂鐵基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯化合物及其應用的製作方法
技術領域:
本發明涉及含手性β-氨基醇結構的二茂鐵基吡唑衍生物,尤其涉及手性 1- (2-羥基-3-(苯氨基)丙基)-3- 二茂鐵基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其在製備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術:
β -氨基醇結構是很多藥物的主要藥效基團,是一些藥物分子和天然產物分子的合成子。例如專利W02008104875中描述的β -氨基醇類衍生物能夠抑制膽固醇的載體NPC1L1,從而減少膽固醇的吸收,該類化合物具有預防動脈粥樣化形成的作用。專利 W02011038152中描述的β -氨基醇類化合物具有抗菌抗腐的作用。專利CN101415412與專利CN101573325中描述的部分β-氨基醇類衍生物是細胞因子的抑制劑並具有抗炎性質以及減輕疼痛病況(其中涉及到細胞因子)中疼痛的性質。專利CN101087780中報導了 β-氨基醇類化合物作為抗炎藥的用途。專利CN1910135中報導的氨基醇類化合物可以作為心血管緊張肽原酶抑制劑。專利CN1910141中報導的氨基醇類衍生物可以作為腎素抑制劑,用於治療高血壓、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟的纖維化、梗塞後心肌病、糖尿病併發症等。專利 W02004002939、專利 W02005061433、專利 W020023^97 及專利 CN101039902 分別描述了用作β3腎上腺素能受體激動劑的氨基醇衍生物。手性1- (2-羥基-3-(苯氨基)丙基)-3- 二茂鐵基-IH-吡唑_5_甲酸乙酯衍生物是在保留了具有高效活性的氨基醇基團的基礎上,引入了具有廣譜抗菌消炎、抗病毒、 抗腫瘤、止痛鎮靜作用的吡唑環結構,同時將二茂鐵基團引入到藥物分子中,實現了對藥物分子的進一步修飾,有利於改善藥物的理化性質,經檢索,目前還未見有相關的文獻及專利報導。
發明內容
本發明的目的在於提供一種新型含手性β -氨基醇結構的二茂鐵基吡唑衍生物, 即手性1-(2-羥基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂鐵基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其在製備抗腫瘤藥物中的應用。本發明所述的手性1- (2-羥基-3-(苯氨基)丙基)-3- 二茂鐵基-IH-吡唑_5_甲
酸乙酯衍生物用下述通式(I)表示
其中R代表氫、Cl C4烷基、烷氧基、滷素(一個或多個)、硝基或芳基。上述的化合物,優選方式是R代表氫,2-甲基,2-乙基,2-丙基,2-異丙基,2_丁基,2_異丁基,2_叔丁基,2_仲丁基,3-甲基,3-乙基,3-丙基,3-異丙基,3- 丁基,3-異丁基,3-叔丁基,3-仲丁基,4-甲基,4-乙基,4-丙基,4-異丙基,4-丁基,4-異丁基,4-叔丁基,4-仲丁基,2-甲氧基,2-乙氧基,4-甲氧基,4-乙氧基,2-氟,3-氟,4-氟,2-氯,3-氯,4-氯,2-溴,3-溴,4-溴,2,4_ 二氟,2,4-二氯,2,4-二溴,2-氯-4-溴,2-溴-4-氯,2,4,6-三氟,2,4,6-三氯,2,4,6-三溴,2-氯甲基,2-溴甲基,4-氯甲基,4-溴甲基,2-硝基,3-硝基,4-硝基,2,3- 二硝基,2, 4- 二硝基,2-氯-4-硝基,2-溴-4-硝基,2-硝基-4-氯,2-硝基-4-溴,4-苯基,4- (3-呋喃基),4- (3-噻吩基),4- (1-吡咯基),4- (3-吡咯基),4- (2-吡啶基),4- (3-吡啶基)或 4-(4-吡啶基)。進一步優選方式是R代表氫、2-甲基、4-甲基、2-乙基、4-乙基、2-甲氧基、2_乙氧基、4-甲氧基、4_乙氧基、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-氯、4-溴、2-硝基、4-硝基,4-氯甲基或4-溴甲基。最優選方式是R代表4-甲基、2-甲氧基、4-甲氧基、4-乙氧基、2-氯、3-氯、4-氯或4_溴。本發明所述通式(I)表示的化合物的製備方法,包括下述步驟將(S)或者(R)-對甲苯磺酸縮水甘油酯與3- 二茂鐵基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯以摩爾數比為1 1 2.0的比例加入到極性溶劑中,以2 5摩爾比加入縛酸劑,在回流條件下,反應0.5 5小時;TLC檢測終點。反應後的混合液減壓濃縮,除去溶劑。加入乙酸乙酯溶解,過濾,濾液濃縮。濃縮物用矽膠柱層析分離,得到(R)或者(幻-1_(環氧乙基-2-亞甲基)-3- 二茂鐵基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯。中間產物的合成方法如下圖所示 上述得到的(R)或者⑶-1-(環氧乙基-2-亞甲基)-3-二茂鐵基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯與取代苯胺以摩爾比為1 1 3的比例加入溶劑中溶解,向溶液中加入矽膠,混合均勻後減壓蒸餾除去溶劑,用100 300W微波輻射0. 5 5分鐘,反應完畢後,矽膠柱層析分離,得到⑶或者(R)-1-(2-羥基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂鐵基-IH-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物,合成過程如圖所示
權利要求
1.下述通式⑴的化合物,
2.按照權利要求1所述的化合物,其特徵是R代表氫,2-甲基,2-乙基,2-丙基,2-異丙基,2-丁基,2-異丁基,2-叔丁基,2-仲丁基,3-甲基,3-乙基,3-丙基,3-異丙基,3-丁基,3-異丁基,3-叔丁基,3-仲丁基,4-甲基,4-乙基,4-丙基,4-異丙基,4- 丁基,4-異丁基,4-叔丁基,4-仲丁基,2-甲氧基,2-乙氧基,4-甲氧基,4-乙氧基,2-氟,3-氟, 4-氟,2-氯,3-氯,4-氯,2-溴,3-溴,4-溴,2,4- 二氟,2,4- 二氯,2,4- 二溴,2-氯-4-溴, 2-溴-4-氯,2,4,6-三氟,2,4,6-三氯,2,4,6-三溴,2-氯甲基,2-溴甲基,4-氯甲基,4-溴甲基,2-硝基,3-硝基,4-硝基,2,3- 二硝基,2,4- 二硝基,2-氯-4-硝基,2-溴-4-硝基, 2-硝基-4-氯,2-硝基-4-溴,4-苯基,4-(3-呋喃基),4-(3-噻吩基),4-(1-吡咯基), 4- (3-吡咯基),4- (2-吡啶基),4- (3-吡啶基)或4- (4-吡啶基)。
3.按照權利要求2所述的化合物,其特徵是R代表氫、2-甲基、4-甲基、2-乙基、4-乙基、2-甲氧基、2-乙氧基、4-甲氧基、4-乙氧基、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-氯、4-溴、2-硝基、4-硝基,4-氯甲基或4-溴甲基。
4.按照權利要求3所述的化合物,其特徵是R代表4-甲基、2-甲氧基、4-甲氧基、 4-乙氧基、2-氯、3-氯、4-氯或4-溴。
5.權利要求1 4中任意一項所述的化合物在製備抗肺癌藥物中的應用。
6.按照權利要求5所述的應用,其特徵是所述抗肺癌藥物是抑制人肺癌A549細胞或 H322細胞增殖的藥物。
全文摘要
本發明公開了一種手性1-(2-羥基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂鐵基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其藥物用途。藥理實驗表明本發明所述化合物對肺癌細胞的增殖具有顯著的抑制作用,而且對肺癌A549細胞的抑制活性要好於對H322細胞的抑制活性;預示這類新型的含二茂鐵基手性吡唑衍生物具備臨床應用開發前景,對於抗腫瘤藥物的開發有重要意義。
文檔編號A61K31/415GK102432639SQ201110299850
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月30日 優先權日2011年9月30日
發明者朱健, 申世立, 苗俊英, 趙寶祥 申請人:山東大學