6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶及其中間體的合成方法

2023-04-24 20:46:31

專利名稱：6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶及其中間體的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶及其中間體的合成方法，屬於化學合 成技術領域。
背景技術：
近十年來，真菌感染尤其是深部真菌感染日益成為威脅人類健康的重要原因之 一。目前，抗真菌藥物發展迅速。伏立康唑(化學名(2R，3 -3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-O， 4-二氟苯基)-(1Η-[1，2，4]_三唑-1-基)丁-2-醇)是美國Pfizer公司開發的新型廣譜 三唑類抗真菌新藥，對急性傾入性麴黴菌，耐氟康唑的嚴重侵入性念珠菌、食道球菌、足分 支黴菌屬和鐮孢菌屬具有很好的抗菌活性。6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶是合成伏立康唑的關鍵中間體，目前大多數伏立 康唑的合成路線都要經過此中間體。世界專利W09706160提供了以5-氟尿嘧啶為起始 原料，經氯代、6位乙基化、高錳酸鉀氧化脫氫、選擇性水解、加氫脫氯5步反應得到6-乙 基-5-氟-4-羥基嘧啶的方法。該法步驟冗長，工藝複雜，三廢多，成本較高。其合成路線 如附圖1所示。因此，開發一條簡潔高效的合成6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶的方法，進而 合成伏立康唑，會產生顯著的經濟效益和社會效益。

發明內容
本發明的目的是克服現有合成6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶技術中的問題，提供 一種合成6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶的簡潔高效的方法。該方法通過兩步反應即可合成 6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶，所用原料便宜易得，工藝條件簡單溫和，環境汙染少，便於實現 工業化生產。其合成路線如附圖2所示。本發明使用如下實驗方案。其合成包括兩步反應第一步反應是2-氟-3-氧代戊 酸乙酯的合成。第二步反應是6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶的合成。第一步反應使用氟乙 酸乙酯和丙醯氯為原料，以四氫呋喃或者丙醚或者異丙醚為溶劑，在鹼鈉氫(或者叔丁醇 鉀、叔丁醇鈉)的作用下縮合生成2-氟-3-氧代戊酸乙酯。使2-氟-3-氧代戊酸乙酯提 純的方法為減壓蒸餾。第二步使用2-氟-3-氧代戊酸乙酯和乙酸甲脒為原料，在甲醇鈉/ 甲醇(或乙醇鈉/乙醇)體系中反應，反應結束後得到6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶。提純 6-乙基-5-氟-4-羥基的方法是在加入晶種的條件下冷卻攪拌結晶。


圖1顯示了 6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶的傳統合成路線；圖2顯示了 6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶的新合成路線。
具體實施例方式以下實施例有助於理解本發明，但不應理解為限制本發明。
實施例1. 2-氟-3-氧代戊酸乙酯的製備N2保護下向2L三口燒瓶中加入異丙醚1. 2L，投入鈉氫約44克，室溫下均勻攪拌。 向反應瓶中緩緩滴加氟乙酸乙酯106克，3小時內滴加畢。將反應體系冷卻至0°C後，緩緩 滴加丙醯氯95克，3小時加畢，溫度控制在0-5°C，在此溫度攪拌約12小時後反應結束。充 分攪拌下加入0. 5L冰水，用5%的NaOH溶液將反應體系調至中性，靜置分層。水相用500ml 異丙醚萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸除去溶劑得到粗品。將粗品減壓蒸餾， 在20mmHg下收集98-100°C餾分，得到淡黃色液體52克，收率32%。元素分析C7H11FO3計算 值:C51. 85% H6. 84% Fll. 72% 029. 60% ；測定值C51. 80% H6. 94% Fll. 70% 029. 58%。 核磁共振氫譜(CDCl3) δ (ppm) 5. 19 (d，J = 49. 7，1H)，4. 28 (q，J = 7. 2，2H)，2. 67 (m，2H)， 1. 29 (t，J = 7. 5，3H)，1. 06 (t，J = 4. 3，3H)。質譜(ESI) 163. 07 (M+1)。實施例2. 6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶的製備N2保護下向IL的三口燒瓶中加入300ml的甲醇，降溫至0°C後，向反應瓶投入甲 醇鈉35克，攪拌均勻，保持瓶內溫度0-5°C。向瓶內加入乙酸甲醚33. 4克，在0-5°C內攪拌 約1小時後，向瓶內緩緩滴加52克2-氟-3-氧代戊酸乙酯(溶於20ml甲醇)溶液，1小時 內加完，保持瓶內溫度0-5°C。撤去冰浴，緩緩升至室溫，繼續攪拌反應M小時後，向瓶內 加入冰乙酸15. 4克，調PH至6-6. 5，攪拌均勻。減壓蒸除溶劑甲醇，得到灰白色固體混合 物，用二氯甲烷對固體混合物充分提取5次(100ml X 5)，合併有機相，蒸除溶劑二氯甲烷， 使用IOOml乙酸乙酯重結晶得到淡黃色固體30. 4克，收率67%。元素分析C6H7FN2O計算 值:C50. 70% H4. 96% F13. 37% N19. 71% 011. 26% ；測定值:C50. 60% H5. 01% F13. 30% N19. 72% Oil. 37%0核磁共振氫譜(CDCl3)δ (ppm) 13. 15 (bs，1H)，8. 02 (s，1H)，2. 68 (q，2H)，1. 25 (t， 3H).質譜(ESI) 143. 06 (M+1)。
權利要求
1.一種6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶及其中間體2-氟-3-氧代戊酸乙酯的合成方法， 其特徵在於a)在反應溫度下，氟乙酸乙酯和丙醯氯發生縮合反應，反應結束後，獲得2-氟-3-氧代 戊酸乙酯；b)在反應溫度下，2-氟-3-氧代戊酸乙酯和乙酸甲脒反應，反應結束後，獲得6-乙 基-5-氟-4-羥基嘧啶。
2.如權利要求1所述方法，其特徵在於，其中反應過程(a)使用的鹼為鈉氫、叔丁醇鉀、 叔丁醇鈉。
3.如權利要求1所述方法，其特徵在於，其中反應過程(b)在甲醇鈉/甲醇或乙醇鈉/ 乙醇體系中進行。
4.如權利要求1所述方法，其特徵在於，其中反應過程(a)使用非質子溶劑，包括無水 四氫呋喃、丙醚、異丙醚。
5.如權利要求1所述方法，其特徵在於，其中反應過程(b)結束後，使用乙酸將反應體 系PH值調節為弱酸性(優選pH值6-7)；使6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶脫離溶劑的方法為重結晶。
6.如權利要求5所述方法，其特徵在於，使用乙酸乙酯或乙酸乙酯和石油醚混合溶劑 對6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶在0-10°C實行重結晶。
全文摘要
本發明涉及6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶及其中間體2-氟-3-氧代戊酸乙酯的一種新的簡潔高效合成方法。6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶是合成廣譜抗真菌藥伏立康唑(voriconazole)的重要中間體。目前合成6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶的方法反應步驟多，工藝複雜，三廢多，成本高，不利於工業化生產。為解決以上問題，本發明合成方法包括以下反應步驟(見附圖1)在反應溫度下以氟乙酸乙酯、丙醯氯為原料，在合適的鹼作用下合成2-氟-3-氧代戊酸乙酯；在反應溫度下以2-氟-3-氧代戊酸乙酯和乙酸甲脒為原料，在合適的反應體系下合成6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶。本發明的合成方法安全、環保、簡潔、高效。
文檔編號C07C67/343GK102060784SQ20091022474
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月13日 優先權日2009年11月13日
發明者張程亮, 袁華 申請人:南通法茵克醫藥化工有限公司