酸胺縮合的反應機理（有機合成中常見酸胺縮合反應總結）

2023-04-24 17:42:18 3

醯胺鍵是自然界產物、肽類和非肽類、藥物、農藥、材料及高分子聚合物中普遍存在的重要官能團之一，其合成方法也多種多樣，並且受到了合成化學家們的廣泛關注和研究。其中酸胺縮合是有機合成和藥物化學中構建醯胺鍵最廣泛且有效的方法，下文就有機合成中常見的醯胺反應進行具體闡述。

醯滷法

反應機理

醯滷（醯氯、醯氟及醯溴）與胺反應是較為簡單的合成醯胺的方法，常用的醯滷試劑有氯化亞碸、草醯氯、三氯化磷、三氯氧磷等。其作用機理為羧酸與醯滷試劑先反應生成活性醯滷，此過程中加入催化量的DMF可以促進醯滷的生成，然後具有高活性的醯滷與胺反應合成醯胺，此過程加入催化量的DMAP或者吡啶能促進反應的進行。

注意事項

（1）醯滷活性高，可以與大位阻的胺進行反應，但是醯滷產物難以鑑定，需要通過衍生法進行判斷。

（2）產物容易消旋，一般可以使用醯氟來避免。

（3）由於反應中生成滷化氫，因此需加鹼除去滷化氫，常用的無機鹼有Na2CO3、K2CO3、NaOH等，常用的有機鹼有三乙胺、吡啶等。

碳化二亞胺縮合試劑法

反應機理

羧酸與胺在常溫下幾乎不反應，需要在高溫（200℃）下除水才能反應，但這個條件常會使底物分解，因此通常需要將羧酸活化，製成活性酯後再與胺反應。常用的縮合劑有二環己基碳二亞胺（DCC）、N,N-二異丙基碳二亞胺（DIC）、碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC）等。其作用機理為羧酸與縮合試劑反應生成脲衍生活性酯，然後具有活性的酯與胺反應合成醯胺，如下圖所示。

在反應的第一階段，羧酸與碳二亞胺加成的中間體並不穩定，往往會導致產物在較大程度的上消旋，因此通常加入DMAP、4-PPY、HOSu、HOBt、HOAt等添加劑抑制產物的消旋，同時促進反應的進行。

DIC/HOBt促進醯胺鍵生成示意圖。

注意事項

（1）此類縮合劑的活性相對較差，一般需要先與羧酸反應1h以上再將胺加入。

（2）當酸的位阻較大或連有吸電子基團時，反應或停留在活性酯階段。

（3）當前有機合成中使用較多的是EDCl，其一主要特點是反應後生成的脲是水溶的，容易被洗掉，一般是EDCl與HOBt聯用。

鎓鹽類的縮合劑法

鎓鹽類縮合劑的反應活性較高，一般分為碳鎓鹽類縮合劑及磷鎓鹽類縮合劑兩類。

碳鎓鹽類的縮合劑

常用的碳鎓鹽類的縮合劑有HATU、HBTU、TBTU等，此類縮合劑的活性較高，往往不需要再添加額外的HOBt或HOAt，但是其成本也較高。以HATU為例，其作用機理如下圖所示。

HATU是活性最高的碳鎓鹽類的縮合劑，但是由於其價格昂貴，難以運用到工業化生產上，HBTU相對來說較為便宜，但是降低的收率是限制其大批量使用的主要原因。碳鎓鹽類的縮合劑在局部濃度不均的情況下容易產生副反應，因此在反應的時候，一般的加料順序是先將羧酸、鹼及HATU加到溶劑中，攪拌均勻後再加胺，以避免副反應的發生。

鎓鹽類的縮合劑法

常用的磷鎓鹽類的縮合劑有BOP、PyBOP、AOP、PyAOP等，這類縮合劑作用機理主要是在鹼性條件下，羧基負離子進攻縮合試劑生成相應的醯氧基磷正離子，然後此活潑中間體受苯並三唑氧基進攻形成活性酯，再與氨基反應形成醯胺鍵，其作用機理如下圖所示。

BOP及PyBOP均是HOBt的衍生試劑，BOP試劑以其實驗操作簡單及能有效提高縮合反應的速度等優勢被廣泛用於多肽的合成中，但其反應的副產物六甲基磷醯胺（HMPA）具有致癌作用，因此被活性更好且更安全的六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷（PyBOP）所代替。磷鎓鹽類的縮合劑反應條件溫和且縮合速率快，能應用於低活性的酸/胺縮合反應中，但是由於其價格高昂、反應後處理麻煩等問題在工業上未能得到廣泛的應用。