一種4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法
2023-04-25 04:14:11 1
專利名稱：一種4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成工藝方法的探索，屬醫藥，化工技術領域。
背景技術：
4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑是一種淡黃色液體，是重要的醫藥中間體。4-(三氟甲基)-5_甲酸乙酯噁唑是一種重要的醫藥中間體，目前並無一種較好的 工藝來進行合成，故進行了多次路線的探索實踐，具有重要的實際參考價值。
發明內容
本專利通過對三條線路的探索實踐，最終得到了合成4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成工藝。初步探索線路是採用以4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯為原料，與磺醯氯反應，得到2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯，然後與甲醯胺反應，目的是要得到4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，然而經核磁和液相色譜-質譜聯用進行判定後，並不是所要目標產物。再次探索線路是採用以4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯為原料，與磺醯氯反應，得到2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯，然後與脲反應，目的是要得到2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，然後脫氨基，得到4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，然而經核磁和液相色譜-質譜聯用進行判定後，並不是所要目標產物，而是將氨基轉變成了羥基，即得到了 2-羥基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。最後探索線路是採用以4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯為原料，與磺醯氯反應，得到2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯，然後與脲反應，得到2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，然後重氮化反應，得到4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。本發明所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，是採用4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯為原料，在低溫乾燥條件下與磺醯氯反應，反應12小時後，用旋轉蒸發儀將反應體系中的磺醯氯及反應生成的二氧化硫和氯化氫蒸掉後，得到粗品2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯，2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯與脲以N，N- 二甲基甲醯胺為溶劑，120度反應12小時，冷卻至室溫後，倒入冰水中，有固體析出，過濾乾燥後，得2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑在與亞硝酸異戊酯以N，N-二甲基甲醯胺為溶劑，一定溫度反應12小時，冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯溶解，然後加入水，分離有機層，乾燥旋幹，過柱純化得純品4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。上述4-(三氟甲基)-5_甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特徵在於所述以4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯為原料與磺醯氯反應，不單是磺醯氯，液溴也可以完成此4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成過程。上述4-(三氟甲基)-5_甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特徵在於所述2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯與化合物尿素，在120度反應12小時，從而合成2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。
上述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特徵在於所述一定溫度是指，2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑在與亞硝酸異戊酯反應時的溫度範圍為50 120度。上述4-(三氟甲基)-5_甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特徵在於所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法製得取IOg 4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯冰鹽浴冷卻後，滴加7. 4g磺醯氯，攪拌反應過夜，經HPLC檢測，原料反應完全後，蒸掉二氧化硫和氯化氫氣體及過量磺醯氯後，得11. 6g粗品2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯，11. 6g 2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯溶解於IOOmL,與7. Sg脲在120度條件下，反應12小時，反應完成冷卻到室溫後，將反應液倒入IOOmL冰水中，有固休析出，過濾乾燥後，得9g2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，9g 2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑溶解於40mLN，N- 二甲基甲醯胺後，與6g亞硝酸異戊酯在8(T90度條件下，反應12小時，反應完成後，冷卻至室溫後，加入40mL乙酸乙酯溶解,然後再加入50mL水，分離有機層，乾燥旋幹，純化得I. 7g4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。上述以4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯，脲，亞硝酸異戊酯和磺醯氯等為原料合成4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的化學反應及反應式如下
(1)4,4, 4-三氟乙醯乙酸乙酯與磺醯氯的反應方程式為
權利要求
1.4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，是採用4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯為原料，在低溫乾燥條件下與磺醯氯反應，反應12小時後，用旋轉蒸發儀將反應體系中的磺醯氯及反應生成的二氧化硫和氯化氫蒸掉後，得到粗品2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯，2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯與脲以N，N- 二甲基甲醯胺為溶劑，120度反應12小時，冷卻至室溫後，倒入冰水中，有固體析出，過濾乾燥後，得2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑在與亞硝酸異戊酯以N，N- 二甲基甲醯胺為溶劑，一定溫度反應12小時，冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯溶解，然後加入水，分離有機層，乾燥旋幹，過柱純化得純品4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。
2.如權利要求所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特徵在於所述以4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯為原料與磺醯氯反應，不單是磺醯氯，液溴也可以完成此4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成過程。
3.如權利要求所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特徵在於所述2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯與化合物尿素，在120度的反應12小時，從而合成2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。
4.如權利要求所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特徵在於所述一定溫度是指，2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑在與亞硝酸異戊酯反應時的溫度範圍為50 120度。
5.如權利要求所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特徵在於所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法製得取IOg 4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯冰鹽浴冷卻後，滴加7. 4g磺醯氯，攪拌反應過夜，經HPLC檢測，原料反應完全後，蒸掉二氧化硫和氯化氫氣體及過量磺醯氯後，得11. 6g粗品2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯，11. 6g2-氯-4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯溶解於IOOmL,與7. 8g脲在120度條件下，反應12小時，反應完成冷卻到室溫後，將反應液倒入IOOmL冰水中，有固休析出，過濾乾燥後，得9g2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，9g2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑溶解於40mLN, N- 二甲基甲醯胺後，與6g亞硝酸異戊酯在8(Γ90度條件下，反應12小時，反應完成後，冷卻至室溫後，加入40mL乙酸乙酯溶解，然後再加入50mL水，分離有機層，乾燥旋幹，純化得I. 7g 4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。
全文摘要
本發明公開了一種4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，在嘗試多條線路的前提條件下，得到了合成4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的方法，4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的化學結構活潑，是一種重要的藥物中間體，目前並無相關合成文獻的報導。
文檔編號C07D263/34GK102731427SQ20121020345
公開日2012年10月17日 申請日期2012年6月20日 優先權日2012年6月20日
發明者丁炬平, 餘強, 張仁延, 毛羽 申請人:盛世泰科生物醫藥技術(蘇州)有限公司