獸用吲哚美辛注射液及其製備方法

2023-04-24 19:37:26 1

專利名稱：：獸用吲哚美辛注射液及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種注射液，特別涉及一種獸用吲哚美辛注射液，還涉及該注射液的製備方法。
背景技術：
：吲哚美辛(Indometacin)，又名消炎痛，化學名為2_甲基_1_(4_氯苯甲酸基)-5_甲氧基-lH-吲哚-3-乙酸，在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、三氯甲烷或乙醚中略溶，在苯中微溶，在甲苯中極微溶解，在水中幾乎不溶。吲哚美辛為解熱鎮痛非甾體抗炎藥，2005年版中國藥典中收載有腸溶片、膠囊劑、貼片、乳膏劑、栓劑和搽劑等製劑類型，2000年版美國藥典中收載有膠囊劑、緩釋膠囊、口服混懸劑和栓劑等製劑類型。文獻報導，有研究者以二甲基乙醯胺、精氨酸等為輔料製備吲哚美辛注射液，但該注射液最多含有5mg/mL的吲哚美辛，導致有效劑量的給藥體積過大，並且製備工藝複雜，製備成本較高；有研究者在吲哚美辛的非水溶液中加入氨基丁三醇製備吲哚美辛注射液，雖然該注射液中吲哚美辛的含量增大至20mg/mL，但有效劑量的給藥體積仍然較大；有研究者將吲哚美辛在非水溶液中與葡甲胺反應製成吲哚美辛葡甲胺鹽，以增加吲哚美辛在注射液中的溶解度和穩定性，但該注射液製備工藝複雜，且多項指標不符合中國藥典關於注射劑的規定；還有研究者對吲哚美辛脂質體注射液進行了研究，但該注射液同樣存在製備工藝複雜、成本較高等缺點。
發明內容有鑑於此，本發明的目的之一在於提供一種獸用吲哚美辛注射液，吲哚美辛含量高，適用於肌內、皮下或靜脈注射給藥，同時製備方法簡單，產品穩定、安全、有效，成本低廉，適合工業化大規模生產；目的之二在於提供所述獸用吲哚美辛注射液的製備方法。為達到上述目的，本發明採用如下技術方案1、獸用吲哚美辛注射液，每lOOmL注射液由以下組分組成吲哚美辛0.38g，二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺725mL，乙醇胺213mL，亞硫酸鈉0.150.35g，乙二胺四乙酸二鈉0.010.02g，乳酸調節pH至79，餘量為注射用水。進一步，所述乳酸調節pH至7.58.5。2、所述獸用吲哚美辛注射液的製備方法，包括以下步驟a、配液取二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺725mL和乙醇胺213mL，攪拌混勻，加入吲哚美辛0.38g，攪拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水1020mL，加入亞硫酸鈉0.150.35g和乙二胺四乙酸二鈉0.010.02g，攪拌至完全溶解，得溶液B;將溶液A和溶液B攪拌混勻，用乳酸調節pH至79，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、過濾和滅菌將溶液C用微孔濾膜過濾，濾液灌封於安瓿中，高溫滅菌，即得獸用吲哚美辛注射液。本發明的有益效果在於本發明的獸用吲哚美辛注射液，以水、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺以及乙醇胺為混合溶劑，亞硫酸鈉為抗氧化劑，乙二胺四乙酸二鈉為金屬螯合劑，乳酸為PH調節劑，吲哚美辛含量高(380mg/mL)，可肌內、皮下或靜脈注射給藥，起效迅速，無肝臟首過效應，生物利用度高，且製備工藝簡單，產品穩定、安全、有效，成本低廉，適合工業化大規模生產，市場前景廣闊。本發明為"重慶市獸藥工程技術研究中心"研究項目。具體實施例方式為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。實施例1處方噴哚美辛O.5g，二甲基甲醯胺10mL，乙醇胺2.5mL，亞硫酸鈉0.3g，乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，乳酸適量，注射用水加至100mL。製法包括以下步驟a、配液取二甲基甲醯胺10mL和乙醇胺2.5mL，攪拌混勻，加入吲哚美辛0.5g，攪拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水10mL，加入亞硫酸鈉0.3g和乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，攪拌至完全溶解，得溶液B;將溶液A和溶液B攪拌混勻，用乳酸調節pH至7.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、過濾和滅菌將溶液C依次用孔徑為O.45iim和0.22ym的微孔濾膜過濾，濾液灌封於安瓿中，12rC滅菌30分鐘，即得獸用吲哚美辛注射液。質檢所得注射液為淡黃色澄明液體；噴哚美辛含量為4.85mg/mL;可見異物檢查和不溶性微粒檢查均符合中國獸藥典關於注射劑的規定；初均速法穩定性試驗結果顯示，該注射液有效期為2.28年。實施例2處方噴哚美辛0.3g，二甲基甲醯胺7mL，乙醇胺2.5mL，亞硫酸鈉0.3g，乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，乳酸適量，注射用水加至100mL。製法包括以下步驟a、配液取二甲基甲醯胺7mL和乙醇胺2.5mL，攪拌混勻，加入吲哚美辛0.3g，攪拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水lOmL，加入亞硫酸鈉0.3g和乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，攪拌至完全溶解，得溶液B;將溶液A和溶液B攪拌混勻，用乳酸調節pH至7.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、過濾和滅菌將溶液C依次用孔徑為0.45iim和0.22ym的微孔濾膜過濾，濾液灌封於安瓿中，12rC滅菌30分鐘，即得獸用吲哚美辛注射液。質檢所得注射液為淡黃色澄明液體；噴哚美辛含量為2.98mg/mL;可見異物檢查和不溶性微粒檢查均符合中國獸藥典關於注射劑的規定；初均速法穩定性試驗結果顯示，該注射液有效期為2.34年。實施例3處方噴哚美辛2.5g，二甲基甲醯胺15mL，乙醇胺3.5mL，亞硫酸鈉0.3g，乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，乳酸適量，注射用水加至100mL。製法包括以下步驟a、配液取二甲基甲醯胺15mL和乙醇胺3.5mL，攪拌混勻，加入吲哚美辛2.5g，攪拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水lOmL，加入亞硫酸鈉0.3g和乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，攪拌至完全溶解，得溶液B;將溶液A和溶液B攪拌混勻，用乳酸調節pH至7.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、過濾和滅菌將溶液C依次用孔徑為0.45iim和0.22ym的微孔濾膜過濾，濾液灌封於安瓿中，12rC滅菌30分鐘，即得獸用吲哚美辛注射液。質檢所得注射液為淡黃色澄明液體；吲哚美辛含量為24.75mg/mL;可見異物檢查和不溶性微粒檢查均符合中國獸藥典關於注射劑的規定；初均速法穩定性試驗結果顯示，該注射液有效期為2.23年。實施例4處方卩引哚美辛4.0g，二甲基甲醯胺20mL，乙醇胺7.5mL，亞硫酸鈉0.35g，乙二胺四乙酸二鈉0.02g，乳酸適量，注射用水加至100mL。製法包括以下步驟a、配液取二甲基甲醯胺20mL和乙醇胺7.5mL，攪拌混勻，加入吲哚美辛4.0g，攪拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水10mL，加入亞硫酸鈉0.35g和乙二胺四乙酸二鈉0.02g，攪拌至完全溶解，得溶液B;將溶液A和溶液B攪拌混勻，用乳酸調節pH至7.5，再用注射用水定容至lOOmL，得溶液C;b、過濾和滅菌將溶液C依次用孔徑為0.45iim和0.22ym的微孔濾膜過濾，濾液灌封於安瓿中，12rC滅菌30分鐘，即得獸用吲哚美辛注射液。質檢所得注射液為淡黃色澄明液體；吲哚美辛含量為39.66mg/mL;可見異物檢查和不溶性微粒檢查均符合中國獸藥典關於注射劑的規定；初均速法穩定性試驗結果顯示，該注射液有效期為2.41年。實施例5處方噴哚美辛8.0g，二甲基甲醯胺25mL，乙醇胺12.5mL，亞硫酸鈉0.35g，乙二胺四乙酸二鈉0.02g，乳酸適量，注射用水加至100mL。製法包括以下步驟a、配液取二甲基甲醯胺25mL和乙醇胺12.5mL，攪拌混勻，加入吲哚美辛8.Og，攪拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水10mL，加入亞硫酸鈉0.35g和乙二胺四乙酸二鈉0.02g，攪拌至完全溶解，得溶液B;將溶液A和溶液B攪拌混勻，用乳酸調節pH至7.5，再用注射用水定容至lOOmL，得溶液C;b、過濾和滅菌將溶液C依次用孔徑為0.45iim和0.22ym的微孔濾膜過濾，濾液灌封於安瓿中，12rC滅菌30分鐘，即得獸用吲哚美辛注射液。質檢所得注射液為淺黃色澄明液體；吲哚美辛含量為79.65mg/mL;可見異物檢查和不溶性微粒檢查均符合中國獸藥典關於注射劑的規定；初均速法穩定性試驗結果顯示，該注射液有效期為2.15年。實施例6處方吲哚美辛O.5g，二甲基乙醯胺10mL，乙醇胺2.5mL，亞硫酸鈉0.3g，乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，乳酸適量，注射用水加至100mL。製法包括以下步驟a、配液取二甲基乙醯胺10mL和乙醇胺2.5mL，攪拌混勻，加入吲哚美辛0.5g，攪拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水lOmL，加入亞硫酸鈉0.3g和乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，攪拌至完全溶解，得溶液B;將溶液A和溶液B攪拌混勻，用乳酸調節pH至7.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、過濾和滅菌將溶液C依次用孔徑為0.45iim和0.22ym的微孔濾膜過濾，濾液灌封於安瓿中，12rC滅菌30分鐘，即得獸用吲哚美辛注射液。質檢所得注射液為淡黃色澄明液體；噴哚美辛含量為4.92mg/mL;可見異物檢查和不溶性微粒檢查均符合中國獸藥典關於注射劑的規定；初均速法穩定性試驗結果顯示，該注射液有效期為2.22年。實施例7處方吲哚美辛0.5g，二甲基乙醯胺10mL，乙醇胺2.5mL，亞硫酸鈉0.15g，乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，乳酸適量，注射用水加至100mL。製法包括以下步驟a、配液取二甲基乙醯胺10mL和乙醇胺2.5mL，攪拌混勻，加入吲哚美辛0.5g，攪拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水lOmL，加入亞硫酸鈉O.15g和乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，攪拌至完全溶解，得溶液B;將溶液A和溶液B攪拌混勻，用乳酸調節pH至7.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、過濾和滅菌將溶液C依次用孔徑為0.45iim和0.22ym的微孔濾膜過濾，濾液灌封於安瓿中，12rC滅菌30分鐘，即得獸用吲哚美辛注射液。質檢所得注射液為淺黃色澄明液體；噴哚美辛含量為4.98mg/mL;可見異物檢查和不溶性微粒檢查均符合中國獸藥典關於注射劑的規定；初均速法穩定性試驗結果顯示，該注射液有效期為2.19年。實施例8處方吲哚美辛O.5g，二甲基乙醯胺10mL，乙醇胺2.5mL，亞硫酸鈉0.3g，乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，乳酸適量，注射用水加至100mL。製法包括以下步驟a、配液取二甲基乙醯胺10mL和乙醇胺2.5mL，攪拌混勻，加入吲哚美辛0.5g，攪拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水lOmL，加入亞硫酸鈉0.3g和乙二胺四乙酸二鈉0.Olg，攪拌至完全溶解，得溶液B;將溶液A和溶液B攪拌混勻，用乳酸調節pH至8.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、過濾和滅菌將溶液C依次用孔徑為0.45iim和0.22ym的微孔濾膜過濾，濾液灌封於安瓿中，12rC滅菌30分鐘，即得獸用吲哚美辛注射液。質檢所得注射液為淺黃色澄明液體；噴哚美辛含量為4.95mg/mL;可見異物檢查和不溶性微粒檢查均符合中國獸藥典關於注射劑的規定；初均速法穩定性試驗結果顯示，該注射液有效期為2.23年。獸用吲哚美辛灃射液對細菌內毒素致熱家兔的解熱實驗取健康家兔40隻，隨機分為4組實驗組、陰性對照組、陽性對照組1、陽性對照組2(每組10隻)，各組家兔皮下注射大腸桿菌內毒素致熱，然後實驗組肌內注射實施例3製備的獸用吲哚美辛注射液(含吲哚美辛25mg/mL)，陰性對照組肌內注射生理鹽水，陽性對6照組1肌內注射安乃近注射液(含安乃近300mg/mL)，陽性對照組2肌內注射複方氨基比林注射液(含氨基比林71.5mg/mL和巴比妥28.5mg/mL)，2.0ml/kg，分別於給藥後0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0小時測定家兔體溫。結果如下表所示，可見本發明獸用吲哚美辛注射液的解熱效果顯著，家兔用藥後1.53小時體溫下降1.02.3t:，解熱效果與安乃近注射液相當，較複方氨基比林注射液好。tableseeoriginaldocumentpage7最後說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，儘管通過參照本發明的優選實施例已經對本發明進行了描述，但本領域的普通技術人員應當理解，可以在形式上和細節上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權利要求書所限定的本發明的精神和範圍。權利要求獸用吲哚美辛注射液，其特徵在於每100mL注射液由以下組分組成吲哚美辛0.3～8g，二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺7～25mL，乙醇胺2～13mL，亞硫酸鈉0.15～0.35g，乙二胺四乙酸二鈉0.01～0.02g，乳酸調節pH至7～9，餘量為注射用水。2.根據權利要求1所述獸用尼美舒利注射液，其特徵在於所述乳酸調節pH至7.58.5。3.權利要求1所述獸用吲哚美辛注射液的製備方法，其特徵在於包括以下步驟a、配液取二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺725mL和乙醇胺213mL，攪拌混勻，加入吲哚美辛0.38g，攪拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水1020mL，加入亞硫酸鈉0.150.35g和乙二胺四乙酸二鈉0.010.02g，攪拌至完全溶解，得溶液B;將溶液A和溶液B攪拌混勻，用乳酸調節pH至79，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、過濾和滅菌將溶液C用微孔濾膜過濾，濾液灌封於安瓿中，高溫滅菌，即得獸用吲哚美辛注射液。全文摘要本發明公開了獸用吲哚美辛注射液及其製備方法，每100mL注射液由以下組分組成吲哚美辛0.3～8g，二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺7～25mL，乙醇胺2～13mL，亞硫酸鈉0.15～0.35g，乙二胺四乙酸二鈉0.01～0.02g，乳酸調節pH至7～9，餘量為注射用水；其製備方法主要包括配液、過濾及滅菌等步驟；該注射液可肌內、皮下或靜脈注射給藥，起效迅速，無肝臟首過效應，生物利用度高，製備工藝簡單，產品穩定、安全、有效，成本低廉，適合工業化大規模生產，市場前景廣闊。文檔編號A61K31/403GK101732249SQ20101004206公開日2010年6月16日申請日期2010年1月15日優先權日2010年1月15日發明者喬彥茹,劉豔玲,田朋鑫,羅永煌,羅雷,聶延君,陳君,雷曙光申請人:西南大學