過氧化物酶體增殖劑活化受體的活化劑的製作方法

2023-04-27 11:25:16

專利名稱：過氧化物酶體增殖劑活化受體的活化劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)的活化劑。
背景技術：
xLM, it ^ M W ±1 M ^O 舌 it ^ W (peroxisome proliferator activated receptor =PPAR)迄今為止已知大致來分存在3個亞型，稱為PPARa、PPARy和PPAR δ。 (非專利文獻 1 :Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359,1994)而且，迄今為止對於各種化合物，報導了 PPAR各種亞型的轉錄活化作用、以及降 血糖、改善脂質代謝作用等。例如，對於下式表示的GW-501516 (GSK)，報導了現在正在作為脂質代謝改善劑進 行開發。(專利文獻1 :W001/000603)
權利要求
1.以下通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。
2.以下通式(II)表示的化合物或其可藥用鹽。
3.如權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，R11為氫原子、碳原子數1 8的烷基、或 者滷素原子取代的碳原子數1 8的烷基。
4.如權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，R12為碳原子數1 8的烷基或滷素原子 取代的碳原子數1 8的烷基。
5.如權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，R13和R14為氫原子。
6.如權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，R15和R"5可以相同或不同，是氫原子或 碳原子數1 8的烷基。
7.如權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，Y1是氧原子、N(碳原子數1 8的烷基) 或化學鍵。
8.如權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，A1是氧原子、CH2、N-0H或N(0-苯甲基)。
9.如權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，Q1是碳原子數1 8的烷基或者滷素原 子取代的碳原子數1 8的烷基。
10.如權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，r為2。
11.如權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，s為1或2。
12.以下通式(III)表示的化合物或其可藥用鹽。
13.如權利要求12所述的化合物或其可藥用鹽，R21是氫原子、碳原子數1 8的烷基、 滷素原子取代的碳原子數1 8的烷基。
14.如權利要求12所述的化合物或其可藥用鹽，R22是碳原子數1 8的烷基或者滷素 原子取代的碳原子數1 8的烷基。
15.如權利要求12所述的化合物或其可藥用鹽，R23和R24是氫原子。
16.如權利要求12所述的化合物或其可藥用鹽，妒5和1 26可以相同或不同，是氫原子 或碳原子數1 8的烷基。
17.如權利要求12所述的化合物或其可藥用鹽，Y2是氧原子、N(碳原子數1 8的烷 基)或化學鍵。
18.如權利要求12所述的化合物或其可藥用鹽，Q2是碳原子數1 8的烷基或者滷素 原子取代的碳原子數1 8的烷基。
19.如權利要求12所述的化合物或其可藥用鹽，t為2。
20.如權利要求12所述的化合物或其可藥用鹽，u為1或2。
21.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其選自2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基乙酸、 2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基]丙酸、 2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸、 2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧 基]丙酸、2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸、2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧 基]丙酸、3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸、 3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸、 3-[2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸、 3-[2-甲基-4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸、 3-[2-甲基-4-[3-[3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙344-[1_羥基亞氨基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲 基苯基]丙酸、344-[1-[2-[3_異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯 基]丙酸、4- [3- [3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸、 4- [1-羥基亞氨基-3- [3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]-1-甲氧基亞氨基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[1-苯甲氧基亞氨基-3- [3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噴唑-6-基 氧]乙酸、N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異」惡 唑-6-基]-N-甲基甘氨酸、以及3-[3-[2-[3_異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異口惡 唑-6-基]丙酸。
22.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其選自5-羥基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基 乙酸、5-羥基-4-[1-羥基亞氨基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異喁 唑-6-基]-N-甲基甘氨酸、[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異F惡唑-6-基 氧]乙酸、3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噴 唑-6-基]丙酸、2-[3-[2-[3_異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噴 唑-6-基氧]丙酸，以及N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噃 唑-6-基]-N-甲基甘氨酸。
23.過氧化物酶體增殖劑活化受體δ的活化劑，含有權利要求1 22中任意一項所述 的化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
24.PPAR介導的疾病的治療和/或預防劑，含有權利要求1 22中任意一項所述的化 合物或其可藥用鹽作為有效成分。
25.如權利要求M所述的治療和/或預防劑，PPAR介導的疾病是高脂血症、脂質異常 症、高膽固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL和/或ηοη-HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白異常症、低載脂蛋白A-I血症、粥樣動脈硬化症、動脈硬化性疾病、冠狀動脈性疾病、腦血 管障礙、末梢血管障礙、代謝綜合症、X綜合症、包括內臟脂肪型肥胖在內的肥胖、糖尿病、高 血糖、抗胰島素性、糖耐量異常、高胰島素血症、糖尿病性併發症、心衰、心肌梗塞、心肌症、 高血壓、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿爾茨海默病、神經變性疾病、脫髓鞘疾病、多發 性硬化症、腎上腺腦白質營養不良、皮膚炎、牛皮癬、痤瘡、皮膚老化、毛髮生長異常、炎症、 關節炎、哮喘、過敏性腸道綜合症、潰瘍性大腸炎、克羅恩氏病、胰炎以及包括結腸癌、大腸 癌、皮膚癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌在內的癌症。
26.如權利要求M所述的治療和/或預防劑，PPAR介導的疾病是各種脂質異常症、代 謝綜合症、包括內臟脂肪型肥胖在內的肥胖、粥樣動脈硬化症及其相關疾病或者糖尿病。
全文摘要
本發明使用以下通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為PPAR的活化劑。(式中，R1和R2表示氫原子、碳原子數1～8的烷基、滷素原子取代的碳原子數1～8的烷基等，R3、R4、R5和R6表示氫原子、碳原子數1～8的烷基等，X表示硫原子等，Y表示氧原子、化學鍵等，p表示0或1，A表示氧原子、CH2、N-NH2等，B在p為1時，表示可以具有取代基的苯環，B在p為0時，表示可以具有取代基的選自苯並異唑環等的稠環。m表示1～4的整數，且n表示0～5的整數)。
文檔編號A61P1/16GK102083810SQ20098012256
公開日2011年6月1日 申請日期2009年4月15日 優先權日2008年4月15日
發明者中村英生, 佐久間詔悟, 高橋理惠 申請人:日本化學醫藥株式會社