用於製備噁唑烷酮－喹諾酮雜化物的中間體的製作方法

2023-04-27 10:22:26 2

專利名稱：用於製備噁唑烷酮－喹諾酮雜化物的中間體的製作方法
技術領域：
本發明描述用於終產物的新的有效合成的中間體(ZP)，在所述終產物中，喹諾酮和噁唑烷酮藥效團通過化學穩定的連接基團彼此連接。WO 03032962中描述了該種終產物，其特徵為對人和動物細菌的高活性水平。本發明還涉及這些中間體的新的有效合成以及所述終產物。
本發明涉及式(ZP)的化合物 其中U是氮原子或CH基團；V是氧原子、硫原子或式CR6R7的基團；W是鍵、氧原子、硫原子、式NR8的基團或任選取代的亞環烷基、亞雜環烷基、烷基亞環烷基(alkylcycloalkylene)、雜烷基亞環烷基(heteroalkylcycloalkylene)、亞芳基、亞雜芳基、亞芳烷基或亞雜芳烷基；X是氧原子或硫原子；Y選自以下基團
Z是任選取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、烷基亞環烷基、雜烷基亞環烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞芳烷基或亞雜芳烷基；R6和R7基團各自彼此獨立地是氫原子、滷素原子、羥基、氨基、硝基或巰基、任選取代的烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是氫原子、任選取代的烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基或芳烷基或雜芳烷基。
術語烷基是指含有1-20個碳原子，優選1-12個碳原子，特別是1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基或2，2-二甲基丁基。
術語烯基和炔基是指含有2-20個碳原子，優選2-12個碳原子，特別是2-6個碳原子的至少部分不飽和的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、異戊二烯基或己-2-烯基。優選烯基具有一個或兩個(特別是一個)雙鍵，而炔基具有一個或兩個(特別是一個)三鍵。
此外，術語烷基、烯基和炔基是指其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被滷素原子(優選F或Cl)替代的基團，例如2，2，2-三氯乙基或三氟甲基。
術語雜烷基是指其中一個或多個(優選1、2或3個)碳原子各自彼此獨立地被氧、氮、磷、硼、硒、矽或硫原子(優選氧、硫或氮)替代的烷基、烯基或炔基(例如雜烯基、雜炔基)。術語雜烷基還指羧酸或衍生自羧酸的基團，例如醯基、醯基烷基、烷氧羰基、醯氧基、醯氧基烷基、羧基烷基醯胺或烷氧羰氧基。
雜烷基的實例是式Ra-O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-O-CO-Ya-、Ra-CO-O-Ya-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C(＝NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-、Ra-O-CS-Ya-、Ra-CS-O-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CS-O-Ya-、Ra-S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-O-Ya-、Ra-O-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-S-Ya-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-，Ra是氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rb是氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rc是氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rd是氫原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，而Ya是直接鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，每個雜烷基含有至少一個碳原子且一個或多個氫原子可能被氟或氯原子替代。雜烷基的具體實例是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、異丙基乙基氨基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二異丙氨基乙基、烯醇醚、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、乙醯基、丙醯基、丁醯氧基、乙醯氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-乙基-N-甲基氨基甲醯基和N-甲基氨基甲醯基。雜烷基的其它實例是腈基、異腈基、氰酸酯基、硫氰酸酯基、異氰酸酯基、異硫氰酸酯基和烷基腈基。亞雜烷基的實例是式-CH2CH(OH)-的基團。
術語環烷基是指飽和或部分不飽和的環狀基團(例如含有一個、兩個或多個雙鍵的環狀基團，如環烯基)，其含有具有3-14個，優選3-10個(特別是3、4、5、6或7個)環碳原子的一個或多個(優選1個或2個)環。術語環烷基還指其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或者被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基團替代的相應基團，例如環酮如環己酮、2-環己酮或環戊酮。環烷基的其它具體實例是環丙基、環丁基、環戊基、螺[4，5]癸基、降冰片烷基(norbornyl)、環己基、環戊烯基、環己二烯基、萘烷基、二環[4.3.0]壬基、1，2，3，4-四氫化萘、環戊基環己基、氟環己基或環己-2-烯基。
術語雜環烷基是指以上定義的環烷基，其中一個或多個(優選1、2或3個)環碳原子各自彼此獨立地被氧、氮、矽、硒、磷或硫原子(優選氧、硫或氮)替代。雜環烷基優選具有1或2個含有3-10個(特別是3、4、5、6或7個)環原子的環。術語雜環烷基還指其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基團替代的基團。實例是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、烏洛託品基、吡咯烷基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫呋喃基或2-吡唑啉基以及內醯胺、內酯、環狀亞胺和環狀酸酐。
術語烷基環烷基是指含有以上定義的環烷基和烷基、烯基或炔基的基團，例如烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烯基、烯基環烷基和炔基環烷基。優選地，烷基環烷基含有環烷基和一個或兩個烷基、烯基或炔基，所述環烷基含有一個或兩個具有3-10個(特別是3、4、5、6或7個)碳原子的環系統，所述烷基、烯基或炔基具有1或2-6個碳原子。
術語雜烷基環烷基是指以上定義的烷基環烷基，其中一個或多個(優選1、2或3個)碳原子各自彼此獨立地被氧、氮、矽、硒、磷或硫原子(優選氧、硫或氮)替代。優選地，雜烷基環烷基含有一個或兩個環系統和一個或兩個烷基、烯基、炔基或雜烷基，所述環系統具有3-10個(特別是3、4、5、6或7個)環原子，所述烷基、烯基、炔基或雜烷基具有1或2-6個碳原子。這種基團的實例是烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烯基雜環烷基、炔基雜環烷基、雜烷基環烷基、雜烷基雜環烷基和雜烷基雜環烯基，其中環狀基團是飽和的或單、二或三不飽和的。
術語芳基或芳是指具有一個或多個環且含有6-14個環碳原子，優選6-10個(特別是6個)環碳原子的芳族基團。術語芳基(或芳)還指其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、SH、NH2或NO2基團替代的基團。實例是苯基、萘基、聯苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羥基苯基。
術語雜芳基是指具有一個或多個環且含有5-14個環原子，優選5-10個(特別是5或6個)環原子，並含有一個或多個(優選1、2、3或4個)氧、氮、磷或硫環原子(優選O、S或N)的芳族基團。術語雜芳基還指其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、SH、NH2或NO2基團替代的基團。實例是4-吡啶基、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯並咪唑基、噠嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3′-聯呋喃基、3-吡唑基和異喹啉基。
術語芳烷基是指含有以上定義的芳基和烷基、烯基、炔基和/或環烷基的基團，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基環烷基、芳基環烯基、烷基芳基環烷基和烷基芳基環烯基。芳烷基的具體實例是甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯乙烯、苄基氯、間氟甲苯、1H-茚、1，2，3，4-四氫化萘、二化氫萘、茚滿酮、苯基環戊基、枯烯、環己基苯基、芴和茚滿。優選地，芳烷基含有一個或兩個芳環系統(1個或2個環)和一個或兩個烷基、烯基和/或炔基和/或環烷基，所述芳環系統含有6-10個碳原子，所述烷基、烯基和/或炔基含有1或2-6個碳原子，所述環烷基含有5或6個環碳原子。
術語雜芳烷基是指以上定義的芳烷基，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)碳原子各自彼此獨立地被氧、氮、矽、硒、磷、硼或硫原子(優選氧、硫或氮)替代，也就是含有以上定義的芳基或雜芳基和烷基、烯基、炔基和/或雜烷基和/或環烷基和/或雜環烷基的基團。優選地，雜芳烷基含有一個或兩個芳環系統(1個或2個環)和一個或兩個烷基、烯基和/或炔基和/或一個環烷基，所述芳環系統含有5或6-10個環碳原子，所述烷基、烯基和/或炔基含有1或2-6個碳原子，所述環烷基含有5或6個環碳原子，這些碳原子中的1、2、3或4個各自彼此獨立地被氧、硫或氮原子替代。
實例是芳基雜烷基、芳基雜環烷基、芳基雜環烯基、芳基烷基雜環烷基、芳基烯基雜環烷基、芳基炔基雜環烷基、芳基烷基雜環烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜芳基雜烷基、雜芳基環烷基、雜芳基環烯基、雜芳基雜環烷基、雜芳基雜環烯烷基、雜芳基烷基環烷基、雜芳基烷基雜環烯基、雜芳基雜烷基環烷基、雜芳基雜烷基環烯基和雜芳基雜烷基雜環烷基，其中環狀基團是飽和的或單、二或三不飽和的。具體實例是四氫異喹啉基、苯甲醯基、2-或3-乙基吲哚基-、4-甲基吡啶並-、2-、3-或4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、2-、3-或4-羧基苯基烷基。
術語烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基是指其中這種基團的一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基團替代。
表述「任選取代的」是指這樣的基團，其中一個或多個氫原子各自彼此獨立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基團替代。該表述還指這樣的基團，其被未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、C3-C10環烷基、C2-C9雜環烷基、C6-C10芳基、C1-C9雜芳基、C7-C12芳烷基或C2-C11雜芳烷基取代。
由於它們的取代，本申請描述的化合物可能含有一個或多個手性中心。因此本發明包括全部純對映體和全部純非對映體以及其任何混合比例的混合物。此外本發明還包括通式(I)的化合物的全部順/反異構體及其混合物。此外本發明包括所述化合物的全部互變異構形式。
U優選是CH基團。
依次地，R6和R7優選是氫原子。
此外，V優選是氧原子。
另外，Y優選是下式的基團 此外，W優選是氧原子、硫原子、式NR8的基團或任選取代的亞雜環烷基、雜烷基亞環烷基、亞雜芳基或亞雜芳烷基，與W基團連接的H原子優選與氧原子、硫原子或氮原子相連。
此外，W優選是任選取代的亞雜環烷基，其含有具有4、5、6或7個環原子的環；W特別優選被OH取代。
依次地，Z優選是任選取代的C1-4亞烷基。
Z特別優選是CH2或CH2CH2基團。
此外，W優選是哌啶基或吡咯烷基，其中這些基團可以任選被OH、OPO3H2、OSO3H或帶有至少一個OH、NH2、SO3H、PO3H2或COOH基團(特別是OH基團)的雜烷基取代。
特別優選Z-W一起是下式的基團 其中n是1或2，m是1或2，且o是1或2，其中該基團可以任選被OH、OPO3H2、OSO3H或帶有至少一個OH、NH2、SO3H、PO3H2或COOH基團的雜烷基取代。
特別優選W具有下式的結構 或 式(ZP)的化合物可用於式(I)的化合物的合成中 其中Z是任選取代的C1-4亞烷基，A是氮原子或CH基團，W是含有至少一個氮原子的任選取代的亞雜環烷基，其中喹啉基與該氮原子相連。
式(I)的化合物可以如下製備 其中化合物(XI)是本發明的化合物，而化合物(XII)優選以硼複合物的形式使用(例如以硼雙乙酸鹽複合物(boron diacetate complex)的形式使用)。
該步驟的優選反應條件是N-甲基吡咯烷酮、三甲基甲矽烷基氯、Hünig鹼或K2CO3，80℃。
本發明的化合物可以通過例如以下合成路線製備
步驟1 步驟2 步驟3 步驟4 步驟5
步驟6 步驟7 步驟8 或者，式(ZP)或(XI)的化合物可以通過以下合成路線製備步驟1
步驟2 步驟3 步驟4 步驟5 步驟6
步驟7 在該合成路線中，當所選的保護基PG是Cbz保護基，則不需要步驟7，因為化合物(XI)直接從步驟6獲得。
在上式中PG是本領域常規的胺類保護基；特別是苄氧羰基(Cbz)；R1是任選取代的苄基(例如對甲氧基苄基)或烯丙基；R2是C1-4烷基、烯丙基或苄基；R3是C1-4烷基；R4是甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基或texyloxy基團或氯、溴或碘原子，且R5是甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基或texyloxy基團或氯、溴或碘原子。
保護基是本領域技術人員已知的，並且在例如以下文獻中有描述P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994和T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John WileySons，New York，1999。常用氨基保護基是例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz，Z)、苄基(Bn)、苯甲醯基(Bz)、芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三氯乙氧羰基(Troc)、乙醯基或三氟乙醯基。
依次地，R1優選是苄基。
此外，R2優選是苄基。
此外，R3優選是正丙基。
依次地，R4優選是甲磺醯氧基。
另外，R5優選是甲磺醯氧基。
第一條合成路線的優選反應條件是步驟1CH2Cl2、氫氧化鉀、室溫；步驟2氫/Pt/C；然後Cbz-Cl、NaHCO3、丙酮/水；都在室溫下；步驟3(R)-丁酸縮水甘油酯(V)、正丁基鋰、-60℃或LDA、-15℃；步驟4甲磺醯氯、三乙胺、CH2Cl2；步驟5在DMF中的NaN3，催化量的Bu4NI、90℃；步驟6氫/Pd(OH)2、THF、MeOH；然後AcOH、Ac2O；都在室溫下；步驟7二甲基甲醯胺(DMF)、氫化鈉、70℃；步驟8H2/Pd(OH)2、THF、甲醇、室溫。
第二條合成路線的優選反應條件是步驟1Mitsunobu反應或鹼(例如NaH)、DMF、PG-W-Z-OH的甲苯磺酸酯；步驟2氫/Pt/C；然後Cbz-Cl、NaHCO3、丙酮/水；都在室溫下或Sn、HCl；步驟3(R)-丁酸縮水甘油酯(V)、正丁基鋰、-60℃或LDA、-15℃；步驟4甲磺醯氯、三乙胺、CH2Cl2；步驟5在DMF中的NaN3、催化量的Bu4NI、90℃；步驟6氫/Pd(OH)2、THF、MeOH；然後AcOH、Ac2O；都在室溫下。
在以下實施例中描述式(ZP)的化合物的合成和它在式(I)的化合物的合成中的用途。
實施例實施例17-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羥基哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-氫喹啉-3-羧酸步驟1(4-苄氧基-3-氟苯基)氨基甲酸苄酯在室溫、常壓和氫氣氛下攪拌34.9g 1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(WO 03064413)(MW247.28，141mmol)和340mg鉑(5％，在活性炭上)在350ml乙酸乙酯中的混合物。用HPLC監測反應進程，並在20小時後終止反應。濾除催化劑，用旋轉蒸發儀將濾液減壓濃縮至幹。將油狀殘餘物溶於500ml丙酮和250ml飽和碳酸氫鈉溶液中，並加入17.5g碳酸氫鈉(MW84.01，208mmol)。將混合物冷卻至5℃，並滴加26.08g氯甲酸苄酯(MW170.59，152mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌2小時，並用TLC(己烷/乙酸乙酯3∶1)監測反應進程。減壓除去丙酮，向殘餘物中加入500ml水，並濾出固體物質。用500ml水洗滌晶體並乾燥。
收率48.05g，95.8％；MS352.5(M+H)+，350.8，(M-H)-，方法ESI+，ESI-。
步驟2(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮在攪拌下，將17.5g(4-苄氧基-3-氟苯基)氨基甲酸苄酯(MW351.38，50mmol)在30ml無水四氫呋喃中的溶液用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。滴加22.8ml正丁基鋰在正己烷(52.5mmol)中的2.3M溶液，並在-78℃下將反應混合物攪拌15分鐘。加入7.92gR(-)-丁酸縮水甘油酯(MW144.17，60mmol)並將反應混合物暖至室溫。用HPLC監測反應，然後用飽和氯化銨溶液終止反應，並用100ml乙酸乙酯稀釋。用200ml水和200ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並減壓濃縮濾液。殘餘物在200ml乙酸乙酯/己烷(1/1)中結晶。所得固體物質在150ml乙酸乙酯/二氯甲烷(9/1)中重結晶。收集無色晶體並乾燥。收率10.4g，65.5％；MS318.1(M+H)+，方法ESI+。
步驟3(5S)-5-疊氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮在10℃和攪拌下將4.32g甲磺醯氯(MW114.55，37.82mmol)加入10g(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(MW317.32，31.51mmol)和4.78g三乙胺(MW101.19，47.26mmol)在300ml二氯甲烷中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並用TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)監測反應進程。用100ml水終止反應，並用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。用硫酸鎂乾燥有機相併過濾，減壓濃縮濾液。將殘餘物溶於100ml二甲基甲醯胺中並加入5.12g疊氮化鈉(MW65.01，78.7mmol)和催化量的四丁基碘化銨。在90℃下將懸浮液攪拌過夜。用HPLC監測反應進程。用旋轉蒸發儀減壓除去二甲基甲醯胺，將殘餘物溶於200ml二氯甲烷中，並依次用100ml水和100ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。用硫酸鎂乾燥二氯甲烷溶液，過濾並減壓濃縮濾液。殘餘物在150ml乙酸乙酯/己烷1/1中結晶。收率10.4g，97％；MS343.1(M+H)+，方法ESI+。
步驟4N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]乙醯胺在室溫和氫氣氛下將10.4g(5S)-5-疊氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(MW342.33，30.38mmol)和1.5g鈀(10％，在活性炭上)在400ml 1∶1甲醇∶乙酸乙酯混合物中的懸浮液攪拌兩天。濾除催化劑並減壓蒸發濾液。將殘餘物溶於100ml乙酸中並加入3.72g乙酸酐(MW102.09，36.45mmol)。減壓蒸發溶劑，殘餘物在1∶1乙酸乙酯∶己烷混合物中重結晶。收率6.76g，83％；MS269.4(M+H)+，267.3，(M-H)-，方法ESI+，ESI-。
步驟54-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷酮-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羥基哌啶-1-羧酸苄酯在100℃下將22.72g 1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(WO98 03507)(MW247.29，92mmol)、21.45g N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羥基苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]乙醯胺(MW268.246，80mmol)和16.58g碳酸鉀(MW138.20，120mmol)在150ml二甲基甲醯胺中的懸浮液攪拌7小時。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)監測反應進程。減壓蒸發二甲基甲醯胺並將殘餘物溶於600ml二氯甲烷∶甲醇的9∶1混合物中。用400ml水和400ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾並用250ml乙酸乙酯稀釋濾液。將混合物減壓濃縮至終體積為400ml。在室溫下將混合物攪拌過夜。然後濾出晶體並依次用150ml乙酸乙酯和100ml戊烷洗滌。收率31.65g，76.7％；MS516.8(M+H)+，方法ESI+。
步驟6N-[{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥基哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]乙醯胺在氫氣氛下將31g 4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羥基哌啶-1-羧酸苄酯(MW515.54，60.13mmol)和2.5g鈀(10％，在活性炭上)在310ml甲醇和150ml乙酸乙酯中的懸浮液攪拌4小時。用TLC(乙酸乙酯)監測反應進程。用300ml甲醇稀釋懸浮液，加熱至40℃，並用玻璃纖維濾紙濾除催化劑。將濾液濃縮至150ml，用300ml乙酸乙酯稀釋，並再次濃縮至200ml。加入200ml乙醚，並在攪拌下將懸浮液冷卻至0℃。收集固體物質並乾燥。收率21.6g，94.3％；MS382.6(M+H)+，方法ESI+。
步驟77-(4-{4-[(5S)-5-(乙醯氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羥基哌啶-1-基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸
將67.81g 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸/硼二乙酸鹽/複合物(MW410.57，0.165mol)加入60g N-[{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥基哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]乙醯胺(C18H24FN3O5，MW381.40，0.157mol)和26.87ml乙基二異丙基胺(MW129.25，0.157mol)在300ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液中，並將混合物在80℃下攪拌5小時。用旋轉蒸發儀減壓濃縮N-甲基吡咯烷-2-酮，並將殘餘物溶於300ml甲醇中。在10℃下向溶液中通入乾燥劑氯化氫30分鐘。在室溫下攪拌溶液，有黃色固體沉澱出。用HPLC監測硼複合物向游離酸的轉化。用300ml乙酸乙酯稀釋混合物。濾出固體物質並用100ml乙酸乙酯/甲醇(8/2)和100ml乙酸乙酯洗滌。乾燥黃色物質，得到86.4g黃色固體。在40℃下將固體溶於200ml二甲亞碸中，並在攪拌下將黃色溶液傾入1000ml水中。收集黃色固體，用水洗滌並乾燥。收率73g，74.5％；MS627.8(M+H)+，625.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
實施例2 反應條件步驟1CH2Cl2、KOH(50％)、3小時、室溫；97％。步驟2H2、Pt/C、20小時、室溫；然後Cbz-Cl、丙酮/水、NaHCO3、12小時、室溫；98％。步驟3正丁基鋰、-60℃、24小時；80％。步驟4MsCl、TEA、CH2Cl2；100％。步驟5在DMF中的NaN3、90℃、cat.Bu4NI、5小時；90％。步驟6H2、Pd(OH)2、THF、MeOH、24小時；然後AcOH、Ac2O、RT、2小時；70％。步驟7DMF、NaH、70℃、12小時；75％。步驟8H2、Pd(OH)2、MeOH、THF、24小時、室溫；100％。步驟9N-甲基吡咯烷酮、1-環丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(可商購)、TMSCl、Hünig鹼或K2CO3、80℃、5小時；80％。
這些步驟均不需要色譜分離。
使用合適的原料通過與上述方法相似的方法製備以下化合物(ZP)或(X)。若這些化合物含有游離OH基團，則還製備其中OH基團具有保護基的化合物(例如乙酸酯、苯甲酸酯、MOM醚或異丙叉)。






權利要求
1.式(ZP)的化合物 其中U是氮原子或CH基團；V是氧原子、硫原子或式CR6R7的基團；W是鍵、氧原子、硫原子、式NR8的基團或任選取代的亞環烷基、亞雜環烷基、烷基亞環烷基、雜烷基亞環烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞芳烷基或亞雜芳烷基；X是氧原子或硫原子；Y選自以下基團 Z是任選取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞環烷基、亞雜環烷基、烷基亞環烷基、雜烷基亞環烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞芳烷基或亞雜芳烷基；R6和R7基團各自彼此獨立地是氫原子、滷素原子、羥基、氨基、硝基或巰基、任選取代的烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是氫原子、任選取代的烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基環烷基、雜烷基環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基。
2.權利要求1的化合物，其中U是CH基團。
3.權利要求1或2的化合物，其中R6和R7是氫原子。
4.權利要求1或2的化合物，其中V是氧原子。
5.權利要求1-4之任一項的化合物，其中Y是下式的基團
6.權利要求1-5之任一項的化合物，其中W是含有具有4、5、6或7個環原子的環的任選取代的亞雜環烷基。
7.權利要求1-6之任一項的化合物，其中Z是C1-4亞烷基。
8.權利要求1-6之任一項的化合物，其中Z是CH2或CH2CH2基團。
9.權利要求1-5之任一項的化合物，其中Z-W一起是下式的基團 其中n是1或2，m是1或2，且o是1或2，其中所述基團可以任選被OH、OPO3H2、OSO3H或帶有至少一個OH、NH2、SO3H、PO3H2或COOH基團的雜烷基取代。
10.權利要求1-5、7或8之任一項的化合物，其中W具有以下結構 或
11.權利要求1-10之任一項的化合物在式(I)的化合物的製備中的用途 其中各基團具有權利要求1-10之任一項中的定義，且A是氮原子或CH基團。
全文摘要
本發明描述用於化合物的新的有效合成的中間體(ZP)，在所述化合物中，喹諾酮和噁唑烷酮藥效團通過化學穩定的連接基團彼此連接。
文檔編號C07D263/20GK1845923SQ200480025284
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月3日 優先權日2003年9月3日
發明者克裡斯蒂安·胡布施維爾朗, 讓-呂克·斯派克林, 讓·菲利普·蘇裡維特, 丹尼爾·K.·貝施林 申請人:莫弗凱姆聯合化學股份公司