一種木脂素類化合物及其在防治阿爾茨海默症中的應用的製作方法

2023-04-27 15:47:21

一種木脂素類化合物及其在防治阿爾茨海默症中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及木脂素類化合物，具體提供了一種由金山五味子提取的木脂素類化合物，該化合物對神經細胞具有保護作用，對阿爾茨海默症具有預防和治療作用，可用於製備神經細胞保護劑和防治阿爾茨海默症的藥物。
【專利說明】一種木脂素類化合物及其在防治阿爾茨海默症中的應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及木脂素類化合物，具體涉及由金山五味子提取的木脂素類化合物，並涉及對神經細胞具有保護作用的藥物和對阿爾茨海默症具有防治作用的藥物。
【背景技術】
[0002]阿爾茨海默症(Alzheimer』 s Disease，AD)是一種常見的神經退行性疾病，主要發生於老年人。隨著社會人口的老齡化，該病的患病率呈急劇上升趨勢，目前全世界已有超過2500萬人罹患此症。中國現有AD患者約800萬人，每年在治療及家庭護理等方面的花費超過200億人民幣，且患病人數和治療費用還將隨著老年人口的逐年增多而增長。尋找和發現新型抗AD藥物已成為全球研究的熱點。
[0003]AD受累的神經元包括大腦皮層，海馬以及前腦膽鹼能神經元。在病理上，病人的認知功能降低伴隨著神經元的死亡以及神經突觸的減少，神經元腫脹，和含有Tau蛋白的神經纖維纏結。除這些細胞病理改變外，AD的典型病理改變還有細胞外澱粉樣變的形成，通常澱粉樣變周圍包圍著變性的神經纖維，並且在澱粉樣變周圍有激活的神經膠質細胞和星形膠質細胞，目前傾向認為澱粉樣變是AD的形成原因。
[0004]澱粉樣變的主要成分是含有39-43個胺基酸的短肽-A β ( β -amyloid)。A β產生的關鍵前體物質是澱粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP),該蛋白有兩種酶解加工途徑，分別是「Αβ產生途徑」和「非Αβ產生途徑」。在「Αβ產生途徑」中，APP首先由β分泌酶(β-scretase，BACEI)剪切生成可溶性的胞外片段β-APPs和留在質膜上的C99，C99進一步通過Y-分泌酶的作用，產生40-42個胺基酸組成的Aβ和APP胞內結構域(APP intracellular `domain, AICD)。其中由42個胺基酸構成的Αβ肽(Αβ 42)最容易聚合，形成寡聚體，對神經元和突觸有較大毒性。A β 42繼而纖維化甚至斑塊化，構成老年斑的核心成分。在「非Αβ產生途徑」中，APP由α分泌酶(a-scretase，TACE)切斷產生可溶性APP片段(sAPPa)和膜上片段C83。C83在Y分泌酶的作用下，生成P3和Al⑶，此途徑並無A β產生。
[0005]正常情況下，Αβ的產生和降解是平衡的，Αβ主要通過「非Αβ產生途徑」降解為sAPPa等對神經細胞具有保護作用的因子。而在AD發生的病理情況下，APP代謝失衡，通過「Αβ產生途徑」生成大量Αβ，進一步聚集成為老年斑。由於Αβ在AD的發病進程中起著至關重要的作用，因此減少Αβ的產生或加快其清除已成為AD治療新策略。
[0006]天然藥物具有多靶點、多環節、多方式的作用機制，能夠改善AD患者的症狀，調理腦功能，在AD治療和預防中，起到越來越重要的作用。許多具有抗痴呆、抗炎症、抗氧化作用的天然藥物都具有治療AD的潛力，且天然藥物多經過長期臨床使用，其療效已被肯定，使用安全性較高。如人參皂苷、遠志皂苷、薑黃素、白藜蘆醇等已被證實具有不同程度的抗AD活性。基於天然植物藥基礎上的新型抗AD藥物的研究和開發正顯示出巨大的應用前景。
【發明內容】

[0007]本發明的目的在於提供一種木脂素類化合物，使其具有神經保護及防治阿爾茨海默症的作用。
[0008]本發明還提供這種木脂素類化合物的製備方法。
[0009]本發明進一步還提供了以這種木脂素類化合物為活性成分的用於神經細胞保護或防治阿茲海默症的藥物。
[0010]實現本發明的技術方案是:
[0011]本發明提供的這種木脂素類化合物具有以下式(I)所示化學結構:
[0012]
【權利要求】
1.具有以下式(1)所示結構的化合物:
2.權利要求1所述的化合物在製備用於保護神經細胞的藥物中的應用。
3.權利要求1所述的化合物在製備用於預防和治療阿爾茨海默症的藥物中的應用。
4.權利要求1所述的化合物的製備方法，包括以下步驟: 步驟一:用10% -100%丙酮或10% -100%含1至4個碳原子的低級醇中的1種或1種以上的醇作溶劑提取金山五味子Schisandra glaucescens Diels.的乾燥藤莖，提取液減壓濃縮得浸膏； 步驟二:將所得浸膏均勻分散於水中，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，得到各部位萃取物； 步驟三:將所得石油醚部位萃取物經反覆矽膠柱層析及反向色譜層析得到權利要求1所述的化合物。
5.權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，步驟三所述的將所得石油醚部位萃取物經反覆矽膠柱層析及反向色譜層析得到權利要求1所述化合物的具體方法是:取石油醚部位，經矽膠柱層析粗分，以石油醚:乙酸乙酯的混合溶劑按體積比1: 0，19: 1,9: 1，4: 1,1.5: 1依次洗脫、洗脫液經薄層層析板TLC檢測後，按薄層板上的色譜行為合併洗脫液，得若干部位。將混合溶劑石油醚:乙酸乙酯4: 1洗脫下部位利用重結晶技術除去其中含有的大量安五酸晶體，剩餘母液進行常壓矽膠柱層析分離，以石油醚與丙酮的體積比在10:1至3:1之間的混合溶液作為洗脫劑洗脫，洗脫液經薄層層析檢測後，合併硫酸乙醇顯色呈天藍色的無色油狀液體。將上述無色油狀液體進行反相半製備高效液相柱層析分離、以甲醇水的體積比在6: 4至9: 1之間的混合溶劑作為洗脫劑，利用UV檢測並收集洗脫液，在保留時間為21.5分鐘時得到的無色油狀液體為RfR2 = CH2, R3 = R4 = CH3對應的式(1)化合物(金山五味子素C);繼續洗脫在保留時間為23.8分鐘時得到的無色油狀液體為R1 = R2 = CH3, R3+R4 = CH2對應的式⑴化合物(金山五味子素D)。
6.一種組合物，含有權利要求1所述的化合物。
7.—種藥物製劑，含有有效量的權利要求1所述的化合物及藥學上可以接受的載體。
8.根據權利要求7所述的藥物製劑，其特徵在於，所述的藥物製劑是片劑、粉劑、粒劑、膠囊、懸浮劑或糖漿。
【文檔編號】C07D317/54GK103788058SQ201210417900
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年10月27日 優先權日:2012年10月27日
【發明者】阮漢利, 餘恆毅 申請人:華中科技大學