一種左旋奧硝唑的製備方法
2023-04-27 16:15:41 1
專利名稱：一種左旋奧硝唑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種左旋奧硝唑的製備方法。
背景技術：
奧硝唑為(⑴)1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(Ornidazole, CAS16773-42-5)。奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物， 也是繼甲硝唑後新研製製成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內分布更廣的第三代硝 基咪唑類衍生物。奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環境中還原成氨 基，或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從而導致微生物死亡。現有技術有三種製備 左旋奧硝唑對應體的方法。一種是用酶法進行拆分見中國專利CN400312A，此方法得奧硝唑 光學對映體所需成本較大，並不適用於大生產；另一種方法是中國專利200510127033. 3公 開的，此反應工藝簡單，反應步驟少，缺點是手性環氧乙烷副反應多，得率低；再一種方法是 中國專利200710018857. 6公開的，此反應收率較高，但反應步驟較長。
發明內容
本發明的目的是提供一種產率高，反應條件溫和，純度高、外觀好且適用於工業化 生產的左旋奧硝唑的製備方法。本發明是通過如下技術來實現的
CH3
N~λnIOH
H3C-<n3^-NO2 + Α、、、Λ—α BF3 , H2O,
ΗNhι
NO2
(S)-(+)-Epichlorohydrin左旋奧硝哩本發明共採用如下實驗獲得純度高的左旋奧硝唑，該方法是步驟是在容器中加 入有機溶劑和2-甲基-5-硝基咪唑，攪拌下慢慢加催化劑(控制溫度不超過15°C )，滴加 畢，再慢慢滴加S- (+)-環氧氯丙烷(控制溫度不超過15°C )，滴畢O 20°C反應2 10小 時，將反應液慢慢加入冰水混合物中，溫度不超過30°C攪拌反應10分鐘 5小時，用酸調 PH值為1. O 2. 0，分去有機層，水層用鹼調pH為6. O 8. 0，攪拌析晶1小時 24小時， 過濾，用水洗滌，烘乾得左旋奧硝唑。更具體的說上述步驟容器中所加入的有機溶劑為乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙 醚等，優選乙酸乙酯、二氯甲烷。上述步驟中催化劑為三氟化硼，三氟化硼可以為氣體也可為三氟化硼的有機溶 液，優選為三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼乙酸乙酯溶液、三氟化硼二氯甲烷溶液、三氟化硼 乙腈溶液、三氟化硼丙酮溶液等。上述步驟中調pH所用的酸為硫酸、鹽酸或磷酸，優選鹽酸。
上述步驟中調PH所用的鹼為無機鹼或有機鹼，優選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、 碳酸鉀、氨水、三乙胺、二乙胺等本發明所述的製備方法不需要重結晶工藝，純度可達99. 6 %以上，產率90%以 上。本發明所述的製備方法製備左旋奧硝唑沒有發生消旋化，光學純度為99. 8%以上。本發明操作簡單，產率高，反應條件溫和，是一條理想的工業化生產左旋奧硝唑的 製備路線。下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這 些實施例的範圍。
具體實施例方式實施例1 左旋奧硝唑的製備在50L反應釜中加入20L乙酸乙酯和2kg的2_甲基_5_硝基咪唑，降溫至_10°C， 慢慢滴加三氟化硼的乙酸乙酯溶液(含三氟化硼約1. Ikg)(控制溫度不超過15°C )，滴加 畢，再慢慢滴加2. 2LS- (+)-環氧氯丙烷(控制溫度不超過15°C )，滴畢10°C反應5小時，將 反應液慢慢加入18kg冰水混合物中，溫度不超過30°C攪拌反應5小時，用濃鹽酸調pH值 為1. 0左右，分去有機層，水層用濃氨水調pH為7. 0，攪拌析晶24小時，過濾，用水洗滌，烘 幹得左旋奧硝唑 3. 21kg。熔點91. 5°C-92. 5°C [a]D20 =-68. 3 (C = 1.0，二氯甲烷)，純度 99. 82%。實施例2 左旋奧硝唑的製備在50L反應釜中加入20L乙醚和2kg的2_甲基_5_硝基咪唑，降溫至_15°C，慢慢 滴加三氟化硼的乙醚溶液(含三氟化硼約1. Ikg)(控制溫度不超過15°C )，滴加畢，再慢慢 滴加2. 3LS-(+)_環氧氯丙烷(控制溫度不超過15°C )，滴畢5°C反應5小時，將反應液慢慢 加入18kg冰水混合物中，溫度不超過30°C攪拌反應5小時，用濃鹽酸調pH值為1.5左右，分 去有機層，水層用20%碳酸鈉調pH為7. 5，攪拌析晶24小時，過濾，用水洗滌，烘乾得左旋 奧硝唑 3. 13kg。熔點91. O0C -92. 5°C [a]D20 =-68. 4 (C = 1. 0，二氯甲烷)，純度 99. 72%。實施例3 左旋奧硝唑的製備在50L反應釜中加入20L乙醚和2kg的2_甲基_5_硝基咪唑，降溫至_15°C，慢慢 滴加三氟化硼的丙酮溶液(含三氟化硼約1. Ikg)(控制溫度不超過15°C )，滴加畢，再慢慢 滴加2.35L S-(+)_環氧氯丙烷(控制溫度不超過15°C)，滴畢5°C反應4小時，將反應液慢 慢加入18kg冰水混合物中，溫度不超過30°C攪拌反應5小時，用濃鹽酸調pH值為2左右， 分去有機層，水層用20%的氫氧化鈉調pH為7. 0，攪拌析晶18小時，過濾，用水洗滌，烘乾 得左旋奧硝唑 3. 13kg。92. 0°C -93. 0°C [a]D20 =-68. 6 (C = 1. 0，二氯甲烷)，純度 99. 91 %。
權利要求
左旋奧硝唑的製備方法，該方法含有以下步驟在容器中加入有機溶劑和2-甲基-5-硝基咪唑，攪拌下慢慢加催化劑，滴加畢，再慢慢滴加S-(+)-環氧氯丙烷，滴畢0～20℃反應2～10小時，將反應液慢慢加入冰水混合物中，溫度不超過30℃攪拌反應10分鐘～5小時，用酸調pH值為1.0～2.0，分去有機層，水層用鹼調pH為6.0～8.0，攪拌析晶1小時～24小時，過濾，用水洗滌，烘乾得左旋奧硝唑。
2.根據權利要求1所述的左旋奧硝唑的製備方法，其特徵在於反應步驟溶劑中加入的 有機溶劑為乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或乙醚。
3.根據權利要求1所述的左旋奧硝唑的製備方法，其特徵在於反應步驟中的催化劑 為三氟化硼。
4.根據權利要求1所述的左旋奧硝唑的製備方法，其特徵在於反應步驟中的酸為硫 酸、鹽酸或磷酸。
5.根據權利要求1所述的左旋奧硝唑的製備方法，其特徵在於反應步驟中的鹼為氫 氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水、三乙胺或二乙胺。
全文摘要
本發明提供了左旋奧硝唑的製備方法，該方法是在容器中加入有機溶劑和2-甲基-5-硝基咪唑，攪拌下慢慢加催化劑，滴加畢，再慢慢滴加S-(+)-環氧氯丙烷，滴畢0～20℃反應2～10小時，將反應液慢慢加入冰水混合物中，溫度不超過30℃攪拌反應10分鐘～5小時，用酸調pH值為1.0～2.0，分去有機層，水層用鹼調pH為6.0～8.0，攪拌析晶1小時～24小時，過濾，用水洗滌，烘乾得左旋奧硝唑。該方法製備的產品純度高，步驟短，適用於工業化大生產。
文檔編號C07D233/94GK101817786SQ20101014596
公開日2010年9月1日 申請日期2010年4月13日 優先權日2010年4月13日
發明者楊成 申請人:陝西合成藥業有限公司