一種無定型的舒尼替尼與pvp的組合物的製作方法

2023-05-25 09:06:21 2

一種無定型的舒尼替尼與pvp的組合物的製作方法
【專利摘要】本發明屬於藥物製劑領域。特別涉及一種無定型舒尼替尼和PVP組合物的製備方法，以及應用這種無定型組合物製備其片劑和膠囊劑。本發明製得的無定型舒尼替尼與PVP組合物的片劑和膠囊劑溶解性大，生物利用度高，可以達到其上市製劑舒尼替尼蘋果酸鹽膠囊劑的溶出效果。
【專利說明】—種無定型的舒尼替尼與PVP的組合物

【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及無定型的舒尼替尼單體與PVP組合物的製備方法。

【背景技術】
[0002]舒尼替尼，英文名為sunitinib，化學名為N_[2_( 二乙胺基)乙基]-5- [ (Z) -5-氟-2，3- 二氫-2-氧代-1H-吲哚_3_基亞甲基]-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺，2006年以蘋果酸鹽的形式在美國上市，2008年在中國上市，是目前已知的作用靶點最多的抗腫瘤藥物，用於治療轉移性腎細胞癌和不能耐受或伊馬替尼治療失敗的轉移性胃腸道間質瘤。
[0003]舒尼替尼具有多晶型現象，專利申請CN102197034中公開了舒尼替尼的結晶形式
II和III，以及由這兩種結晶形式製備其鹽、溶劑化物和組合物的用途。
[0004]美國專利申請US20100310668公開了以無定型或部分無定型舒尼替尼單體或其鹽作為活性成分的藥用組合物。並具體公開了舒尼替尼蘋果酸鹽在輔料PVP中呈現無定型狀態的無定型X射線衍射譜圖。
[0005]專利申請W02010039798公開了無定型舒尼替尼蘋果酸鹽和輔料的組合物的製備方法。其中輔料可以為PVP、環糊精、纖維素、麥芽糖、海藻糖、硬脂酸、半乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇、果糖、已六醇、聚乙烯、羥丙甲纖維素等。
[0006]由於無定型藥物一般較晶體形式的藥物具有更好的溶解度和生物利用度，而美國專利申請US20100310668僅提供了製備無定型或部分無定型舒尼替尼鹽與PVP組合物的方法，並未具體說明如何製得無定型舒尼替尼單體和PVP組合物的方法。因此，有必要開發無定型舒尼替尼單體和PVP的組合物用於製劑的生產。


【發明內容】

[0007]本發明提供了一種無定型的舒尼替尼單體與PVP組合物的製備方法，並進一步將無定型的舒尼替尼單體與PVP組合物製成了片劑和膠囊劑，使得藥物便於服用，提高了藥物的生物利用度，能更有效的發揮治療作用。
[0008]PVP為聚乙烯吡咯烷酮，本發明中PVP為PVPK30，PVPK30 (醫藥級)是藥用合成新輔料之一，可用作片劑、顆粒的粘結劑、注射劑的助溶劑和穩定劑、膠囊劑的助流劑、液體製劑及著色劑的分散劑 、酶及熱敏藥物的穩定劑、難溶藥物的共沉澱劑、眼藥的去毒劑及潤滑齊_包衣成膜劑等，採用PVP為輔料的藥物已有上百種。醫藥級PVPK30已獲得中華人民共和國國家醫藥管理部門的批准。
[0009]本發明提供了一種製備無定型的舒尼替尼單體與PVP組合物的方法。
[0010]所述PVP與舒尼替尼單體的質量比為0.0f 10:1。
[0011]優選舒尼替尼單體與PVP的質量比為1:廣2。
[0012]本發明提供的方法一方面是使舒尼替尼單體與PVP溶於氯代烴類溶劑和醇類溶劑。
[0013]所述氯代烴類溶劑為二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，I, 2 二氯乙烯。
[0014]所述醇類溶劑為C1-C6的烷醇。
[0015]氯代烴類溶劑優選二氯甲烷。
[0016]醇類溶劑優選甲醇，乙醇。
[0017]所述氯代烴類溶劑與舒尼替尼單體的體積比為5~100:1 氯代烴類溶劑與舒尼替尼單體的體積比優選20-40:1。
[0018]所述醇類溶劑與舒尼替尼單體的體積比為0.1-50:1.醇類溶劑與舒尼替尼單體的體積比優選2~4:1。
[0019]另一方面是需加熱使其溶解至溶清。
[0020]優選加熱至溶清的溫度為38°C~42°C。
[0021]再一方面是需除去溶劑以使舒尼替尼在PVP中呈現無定型狀態。
[0022]優選除去溶劑的方法為噴霧乾燥。
[0023]本發明將無定型的舒尼替尼與PVP組合物製備成片劑和膠囊劑。片劑和膠囊劑中的輔料為交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、澱粉、乳糖組成，操作中可根據不同規格調整輔料用量。
[0024]對於本發明所提供的無定型組合物所製得的膠囊劑，按照中國藥典2010版溶出度試驗規定，採用籃法，得到體外溶出測定結果，結果表明符合溶出率標準的膠囊劑規格與含藥量對應關係為:膠囊重158mg-含藥0.025g、膠囊重207mg-含藥0.15g、膠囊重97mg-含藥0.05g、膠囊重80mg-含藥0.025g、膠囊重129mg-含藥0.075g、膠囊重146mg-含藥0.075g。
[0025]對於本發明所提供的無定型組合物所製得的片劑，按照中國藥典2010版溶出度試驗規定，採用漿法，得到體外溶出測定結果，結果表明符合溶出率標準的片劑規格與含藥量對應關係為:片重0.1g-含藥50mg、片重0.15g-含藥50mg、片重0.05g-含藥25mg、片重0.025g-含藥 12.5mg、片重 0.075g-含藥 25mg。
[0026]本發明採用氯代烴類溶劑和醇類溶劑溶清舒尼替尼單體和PVP，噴霧乾燥製備無定型舒尼替尼單體和PVP的組合物，並將其進一步製得片劑和膠囊劑，溶解度大，生物利用度高。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]圖1為舒尼替尼單體與PVP質量比為1:2的無定型舒尼替尼單體和PVP組合物的XRD衍射圖譜。
[0028]圖2為膠囊重158mg-含藥0.025g、膠囊重207mg-含藥0.15g、膠囊重97mg-含藥0.05g、膠囊重80mg-含藥0.025g、膠囊重129mg-含藥0.075g、膠囊重146mg-含藥0.075g的體外溶出曲線圖。
[0029]圖3為片重0.1g-含藥50mg、片重0.15g-含藥50mg、片重0.05g-含藥25mg、片重0.025g-含藥12.5mg、片重0.075g-含藥25mg的體外溶出曲線圖。

【具體實施方式】
[0030]為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明提供的製備無定型舒尼替尼單體和PVP組合物的方法進行詳細說明。需要理解的是，這些實施例描述只是為進一步詳細說明本發明的特徵，而不是對本發明範圍或本發明權利要求範圍的限制。
[0031]實施例1:
向500ml四口瓶中投入舒尼替尼單體5.0g、PVP10g、氯仿200ml、丙醇20ml，攪拌升溫至回流，保溫半小時固體被溶清，稍降溫過濾，濾液進行噴霧乾燥，得舒尼替尼無定型。其XRD衍射圖譜見圖1。
[0032]實施例2:
向250ml四口瓶中投入舒尼替尼單體5.0g、PVP7.5g、二氯乙烷150ml、乙醇20ml，攪拌升溫至回流，保溫半小時固體被溶清，稍降溫過濾，濾液進行噴霧乾燥，得舒尼替尼無定型。
[0033]實施例3:
向250ml四口瓶中投入舒尼替尼單體5.0g、PVP5.0g、二氯甲烷100ml、甲醇20ml，攪拌升溫至回流，保溫半小時固體被溶清，稍降溫過濾，濾液進行噴霧乾燥，得舒尼替尼無定型。
[0034]實施例4:
向500ml四口瓶中投入舒尼替尼單體5.0g、PVPlOgU, 2- 二氯乙烯200ml、丙醇20ml，
攪拌升溫至回流，保溫半小時固體被溶清，稍降溫過濾，濾液進行噴霧乾燥，得舒尼替尼無定型。
[0035]實施例5:
向250ml四口瓶中投入舒尼替尼單體5.0g、PVP5.0g、二氯甲烷100ml、甲醇10ml，攪拌升溫至回流，保溫半小時固體被溶清，稍降溫過濾，濾液進行噴霧乾燥，得舒尼替尼無定型。
[0036]實施例6:
向100ml四口瓶中投入舒尼替尼單體5.0g、PVP5.0g、二氯甲烷500ml、甲醇250ml，攪拌升溫至回流，保溫半小時固體被溶清，稍降溫過濾，濾液進行噴霧乾燥，得舒尼替尼無定型。
[0037]實施例7:
舒尼替尼PVP組合物膠囊的製備，具體包括:(I)稱取處方量的舒尼替尼PVP組合物與膠囊輔料；(2)將舒尼替尼PVP組合物與膠囊輔料混合均勻；或者將舒尼替尼PVP組合物與膠囊輔料混合均勻，再加入粘合劑製備顆粒，再加入潤滑劑、助流劑混合均勻(3)選擇合適的膠囊殼大小；(4)灌膠囊，重量差異符合中國藥典2010年版附錄要求。不同膠囊規格中，各組分的詳細選取比例如下，配製比例不僅限於下面所述。
[0038]1.1膠囊重約158mg，舒尼替尼PVP組合物0.1g,其中舒尼替尼單體含量為50mg,甘露醇30mg,硬脂酸鎂1.3 mg,交聯羧甲基纖維素鈉2.7mg, PVP 20mg,十二烷基硫酸鈉4 mg,灌3號膠囊。
[0039]1.2膠囊重約207mg，舒尼替尼PVP組合物0.15g，其中舒尼替尼單體含量為50mg,微晶纖維素50mg,十二烷基硫酸鈉6mg,硬脂酸鎂1.3 mg,灌I號膠囊。
[0040]1.3膠囊重97mg，舒尼替尼PVP組合物0.05g，其中舒尼替尼單體含量為25mg，甘露醇30mg,微晶纖維素15 mg,十二烷基硫酸鈉2.0 mg,硬脂酸鎂0.1 mg, 二氧化娃
0.05mg,灌4號膠囊。
[0041]1.4膠囊重量約80mg，舒尼替尼PVP組合物0.025g，其中舒尼替尼單體含量為12.5mg,微晶纖維素50mg,十二烷基硫酸鈉2mg,硬脂酸鎂1.0 mg, 二氧化娃0.5 mg,灌5
號膠囊。
[0042]1.5膠囊重129mg，舒尼替尼PVP組合物0.075g，其中舒尼替尼單體含量為25mg，甘露醇20mg，微晶纖維素30mg，泊洛沙姆3mg硬脂酸鎂1.0mg，灌4號膠囊。
[0043]1.6膠囊重量146mg，舒尼替尼PVP組合物0.075g，其中舒尼替尼單體含量為25mg,澱粉30mg,乳糖30mg,泊洛沙姆6mg,硬脂酸鎂Img,灌4號膠囊。
[0044]實施例8:
舒尼替尼PVP組合物片劑的製備，具體包括:(I)稱取處方量的舒尼替尼PVP組合物與片劑輔料；(2)將舒尼替尼PVP組合物與片劑輔料混合均勻；或者將舒尼替尼PVP組合物與片劑輔料混合均勻加入粘合劑製備顆粒，乾燥整粒後再加入潤滑劑、助流劑混合均勻；
(3)選擇合適的衝頭大小；(4)壓片，壓力控制在5-11KG，重量差異符合中國藥典2010年版附錄要求；(5)也可進行胃溶型包衣粉進行包衣，包衣增重2-4%之間，不同片劑規格中，各組分的詳細選取比例如下，配製比例不僅限於下面所述。
[0045]1.7舒尼替尼PVP組合物0.1g,其中舒尼替尼單體含量為50mg，甘露醇30mg，微晶纖維素20，交聯羧甲基纖維素鈉3mg，PVP 20mg,十二烷基硫酸鈉5 mg，硬脂酸鎂1.3mg,壓片，片重約180mg,壓力控制在5-llkg,後用歐巴代水溶液進行包衣,包衣增重2_4%。
[0046]1.8舒尼替尼PVP組合物0.15g,其中舒尼替尼單體含量為50mg，微晶纖維素60mg,預膠化澱粉20十二烷基硫酸鈉1mg,硬脂酸鎂2.6 mg, 二氧化娃1.3 mg,壓片，片重約244mg,壓力控制在6-10kg，後用歐巴代乙醇溶液進行包衣,包衣增重2_4%。
[0047]1.9舒尼替尼PVP組合物0.05g,其中舒尼替尼單體含量為25mg，甘露醇30mg，微晶纖維素15 mg,十二烷基硫酸鈉2.0 mg,硬脂酸鎂0.1 mg, 二氧化娃0.05mg,壓片，片重97mg,壓力控制在5-llkg,後用歐巴代水溶液進行包衣,包衣增重2_4%。
[0048]1.10舒尼替尼PVP組合物0.025g,其中舒尼替尼單體含量為12.5mg,微晶纖維素50mg, pvp5 mg,十二烷基硫酸鈉5mg,硬脂酸鎂1.0 mg, 二氧化娃0.5 mg,壓片，片重約86.5mg,壓力控制在5-llkg,後用歐巴代水溶液進行包衣,包衣增重2_4%。
[0049]1.11舒尼替尼PVP組合物0.075g，其中舒尼替尼單體含量為25mg，甘露醇1mg,微晶纖維素50mg,泊洛沙姆12mg硬脂酸鎂1.0mg, 二氧化娃0.5mg,壓片，片重128.5mg,壓力控制在5-llkg,後用歐巴代乙醇溶液進行包衣,包衣增重2_4%。
[0050]實施例9:
體外溶出度實驗，體外溶出度實驗按照中國藥典2010版溶出度試驗規定，採用籃法，溶出介質:PH值為3.2的磷酸鹽緩衝液，轉速:50轉，溫度:37±5°C，取樣時間10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘，取樣，紫外分光光度計測定，外標法計算累計釋放。通過同上市產品，劑型:膠囊劑，商品名:索坦，批號:55907022生產廠家:Pfizer Italias.r.1.，規格12.5mg，進行溶出曲線對比，各膠囊及參比膠囊溶出曲線見圖2。通過圖2結果可以看出，採用本發明所得的舒尼替尼單體PVP組合物所製得的膠囊可以達到同上市製劑其蘋果酸鹽相似的體外溶出效果。
[0051]實施例10:
對實施例8各片劑進行體外溶出度實驗，體外溶出度實驗按照中國藥典2010版溶出度試驗規定，採用漿法，溶出介質:pH值為3.2的磷酸鹽緩衝液，轉速:50轉，溫度:37±5°C，取樣時間10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘，取樣，紫外分光光度計測定，外標法計算累計釋放。通過同上市產品，劑型:膠囊劑，商品名:索坦，批號:55907022生產廠家:Pfizer Italia s.r.1.,規格12.5mg,進行溶出曲線對比,各片劑及參比膠囊溶出曲線見圖3。通過圖3結果可以看出，採用本發明所得的舒尼替尼單體PVP組合物所製得的片劑可以達到同上市製劑其蘋果酸鹽相似的體外溶出效果。
【權利要求】
1.一種無定型舒尼替尼PVP組合物，其特徵在於，舒尼替尼為單體。
2.一種無定型舒尼替尼PVP組合物的製備方法，其特徵在於，舒尼替尼單體和PVP溶解於氯代烴類溶劑和醇類溶劑中。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，需加熱至回流以使舒尼替尼單體和PVP在氯代烴類溶劑和醇類溶劑中被溶清。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，加熱至回流的溫度為38°C~42°C。
5.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述氯代烴類溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或1，2- 二氯乙烯。
6.根據權利要求2所述的製備方 法，其特徵在於，所述氯代烴類溶劑為二氯甲烷。
7.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述醇類溶劑為C1-C6的烷醇。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述醇類溶劑為甲醇或乙醇。
【文檔編號】A61K9/48GK104069076SQ201310109583
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年3月29日 優先權日:2013年3月29日
【發明者】徐建康, 蔣志強, 馬驥, 杜小華 申請人:浙江九洲藥業股份有限公司