硫雜苯並薁丙酸衍生物的製備方法
2023-05-24 12:12:36 3
專利名稱：硫雜苯並薁丙酸衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及作為抗組胺劑等藥物組合物的有效成分有用的硫雜苯並奧丙酸衍生物的製備方法。
背景技術：
組胺(histamine)是作為誘發變態反應的化學介質的代表性物質，作為變態反應的原因的物質一旦進入體內，就會從肥大細胞、嗜鹼細胞等細胞釋放組胺。釋放的組胺與組胺1型受體(Hl受體)蛋白質結合，發揮降低血壓、增強血管通透性、收縮平滑肌、擴張血管、促進腺分泌等藥理作用，與變態反應、炎症的出現相關。這樣，組胺與人的多種疾病相關聯，通過抑制其作用，可以預防或治癒變態反應疾病、炎症。抑制組胺游離的藥劑、阻礙與受體結合的藥劑(抗組胺藥)已大量市售，用於支氣管哮喘、變態反應性鼻炎、花粉症、蕁麻疹、特應性皮炎等疾病。然而，由於迄今為止已知的抗組胺藥出現基於中樞作用的鎮靜作用、睏倦、頭昏眼花、倦怠感等、基於抗膽鹼作用的口渴、黏膜乾燥感、視調節障礙等不期望的副作用，因此具有在開車前禁止服用等使用限制，成為使用不便的原因。因此，在患者和醫療現場需要可解決這樣的問題且具有優異效果的抗組胺劑。本發明人發現了中樞性副作用少且具有強效的抗組胺作用的硫雜苯並奧丙酸衍生物的優異合成方法，從而完成了本發明。關於具有9-10位間為雙鍵的硫雜苯並奧骨架的哌啶衍生物，專利文獻1中公開了，硫雜苯並奧骨架的2位被甲基、醇、烷基酮取代，哌啶的1位被烷基取代的具有神經阻斷作用和中樞抑制作用的化合物。此外，專利文獻2中公開了，同樣的硫雜苯並奧骨架的2位被甲基、氯取代，哌啶的1位被烷基酮取代的具有鎮靜作用、睡眠促進作用和肌肉鬆弛作用的化合物。然而，關於可以由本發明製備方法合成的硫雜苯並奧骨架的2位鍵合有丙酸的化合物的合成方法，迄今為止尚未報告。專利文獻1 日本特開昭49-69677號公報專利文獻2 日本特開昭50-18478號公報由於區域選擇性地使丙酸的3位取代至硫雜苯並奧骨架在合成上有困難，因此合成了將乙氧基羰基乙烯基導入到硫雜苯並奧骨架的2位的化合物〔通式(I)的民為乙基〕。 此時，由於在哌啶環的1位〔通式(I)的隊〕預先導入有乙氧基羰基等保護基，因此為了合成的化合物的脫保護，進行通常所使用的溴化氫(HBr)乙酸處理。可是發現，隨著作為目的的脫保護，硫雜苯並奧骨架2位側鏈的乙烯基部分的雙鍵轉移至硫雜苯並奧骨架7元環部分(9-10位間)。通過本轉移反應，可以製造硫雜苯並奧骨架的2位取代有丙酸的化合物、 3-(4-哌啶-4-亞基-4!1-1-硫雜苯並[f]奧-2-基)丙酸〔通式(II)中R1'和&，為氫〕。 該化合物的抗組胺作用優異且具有低的腦內移行性，因此作為睏倦等中樞性副作用少的抗組胺劑等藥物組合物的有效成分，有效性非常高
發明內容
發明要解決的課題本發明的目的是提供作為抗組胺劑等藥物組合物的有效成分有用的硫雜苯並奧丙酸衍生物的製備方法。用於解決課題的方法迄今為止，尚未合成9-10位間為雙鍵的硫雜苯並奧骨架的2位取代有丙酸的化合物。本發明製備方法基於下述新的合成方法通過將硫雜苯並奧骨架的2位導入了羧基乙烯基、乙氧基羰基乙烯基等取代基的化合物〔通式(I)〕以溴化氫-乙酸等進行處理，從而使側鏈取代基的乙烯基部分的雙鍵轉移至硫雜苯並奧骨架7元環部分(9-10位間)。通過本轉移反應，可以製造硫雜苯並奧骨架的2位取代有丙酸的化合物硫雜苯並奧丙酸衍生物。發明的效果合成的硫雜苯並奧丙酸衍生物具有優異的組胺Hl受體拮抗作用，此外，對小鼠口服給藥時的腦內受體結合試驗也顯示低的腦內移行性，結果發揮減輕睏倦等中樞性副作用的效果。因此，可以合成具有作為抗組胺劑等藥物組合物的有效成分的期望特性的硫雜苯並奧丙酸衍生物的本發明製備方法，有效性非常高。
具體實施例方式本發明涉及下述通式(II)所示的化合物的製備方法，其特徵在於，在甲酸、乙酸或丙酸溶劑中，使下述通式(I)所示的化合物與溴化氫、氯化氫、三氟化硼、甲磺酸或亞硫醯氯反應，
權利要求
1.下述通式(II)所示的化合物的製備方法，其特徵在於，在甲酸、乙酸或丙酸溶劑中， 使下述通式(I)所示的化合物與溴化氫、氯化氫、三氟化硼、甲磺酸或亞硫醯氯進行反應，
2.根據權利要求1所述的製備方法，通式(II)的R1'和IV都為氫。
3.根據權利要求2所述的製備方法，使用通式(I)的R1和&都為氫的化合物。
4.通式(II)的R1'和IV為氫的化合物的製造方法，使通式(II)的R1'或IV為除了氫以外的基團的化合物的該基團脫離，來製造通式(II)的R1'和IV為氫的化合物。
5.純度更高的通式(II)的R1'和IV都為氫的化合物的製造方法，將通式(II)的R1' 和IV都為氫的化合物進一步轉化成鹽，來製造純度更高的該化合物。
6.根據權利要求5所述的方法，鹽為有機磺酸鹽。
7.根據權利要求5所述的方法，鹽為鹽酸鹽。
全文摘要
本發明提供作為抗組胺劑等的有效成分有用的硫雜苯並薁丙酸衍生物的製備方法。通過本發明製備方法，可以製造作為硫雜苯並薁骨架的2位取代有丙酸的化合物的硫雜苯並薁丙酸衍生物，合成的硫雜苯並薁丙酸衍生物具有優異的組胺H1受體拮抗作用，並且顯示低的腦內移行性，作為抗組胺劑等藥物組合物的有效成分是有用的。
文檔編號C07D409/04GK102471326SQ20108003206
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月26日 優先權日2009年7月28日
發明者東浦邦彥, 伊藤泰三, 荻野尚志, 長谷川泰介 申請人:日本臟器製藥株式會社