一種紫杉醇類抗癌藥xrp6258的製備方法

2023-05-24 09:05:51 3

專利名稱：一種紫杉醇類抗癌藥xrp6258的製備方法
—種紫杉醇類抗癌藥XRP6258的製備方法技術領域
本發明屬藥物合成領域，涉及紫杉醇類抗癌藥，具體涉及紫杉醇類抗癌藥 Cabazitaxel (XRP6258)的製備方法，具體地說，是以10-脫乙醯基巴卡丁 III(I)為起始原料合成XRP6258 (V)的一種新方法，所述方法具有製備過程效率高、工藝簡單、收率高、成本較低、易於操作等優點，適於大規模的生產製備XRP6258。
背景技術：
紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成類似物多烯紫杉醇(Docetaxel)是迄今為止人類發現的最為有效的抗癌藥物之一，繼1992年底在美國上市後，已先後在40多個國家被批准上市，並作為一線抗癌藥物廣泛應用於乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等。儘管它們有顯著的抗癌療效，但與其它化療藥物一樣，紫杉醇對於多藥耐藥(MDR)腫瘤幾乎無活性， 這也是紫杉醇用藥導致化療失敗的重要因素。因而，開發對於多藥耐藥腫瘤仍然保持療效的紫杉烷類抗癌藥物一直是國內外藥物科學家的研究熱點。
權利要求
1.一種紫杉醇類抗癌藥XRP6258的製備方法，所述抗癌藥XRP6258具有式(V)的結構， 其特徵在於，所述方法包括步驟a.以10-去乙醯巴卡亭III(I，10-DAB)為起始反應物，同步進行Pummerer重排與 Swern氧化反應，以高的收率及區域選擇性得到I的C_7、C_10位羥基甲硫亞甲基化和C-13 羥基氧化產物II ;b.將中間體II先經過脫甲硫基得到中間體III，再將C-13位羰基還原得到XRP6258 的母核IV ;或先經過C-13位羰基還原及脫甲硫基亦可得到XRP6258的母核IV ；c.將得到的母核IV與各種類型的側鏈對接，最後脫除保護基得到產品XRP6258(V)，
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟a的Pummerer重排與Swern氧化反應中所用的試劑為二甲亞碸/酸酐，所用的催化劑為有機酸或無機酸，反應溫度為25°C 至80°C之間。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述催化劑為乙酸或對-甲苯磺酸。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟b的脫甲硫基使用的試劑為雷尼鎳(Raney-nickel)/氫氣，所用的溶劑選自由四氫呋喃、乙醇、甲醇及其混合物組成的組， 反應溫度為25°C至60°C之間；所述的C-13位羰基還原採用的試劑為硼氫化鈉，反應溫度為-1O0CM 25°C之間。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟c的各種側鏈包括帶有不同保護基的內醯胺類、五元惡唑烷羧酸類或直鏈羧酸類。
6.如權利要求1 5中任一項所述的方法，其特徵在於，所述保護基為叔丁基二甲基矽基(TBS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)或三甲基矽基的烷基或芳基取代的矽醚保護基，或甲氧甲基(MOM)或1-乙氧基乙基(EE)。
7.根據權利要求1 5中任一項所述的方法，其特徵在於所述步驟c的脫除保護基採用的試劑為四丁基氟化銨(TBAF)、氟化氫/吡啶、醋酸/甲醇或醋酸/鋅等。
全文摘要
本發明屬藥物合成領域，涉及紫杉醇類抗癌藥XRP6258的製備方法，該方法中，以高的區域選擇性得到10-脫乙醯基巴卡亭III(I)的C-7和C-10位羥基甲硫亞甲基(MTM)化同時C-13位羥基氧化的關鍵中間體(II)，然後依次脫甲硫基及C-13位羰基還原或者依次進行C-13位羰基還原及脫甲硫基得到產品XRP6258的母核(IV)，再與各種類型的側鏈進行對接並脫除側鏈保護基得到產品Cabazitaxel(V)。本發明方法具有製備過程效率高、工藝簡單、收率高、成本較低、易於操作等優點，適於大規模的生產製備XRP6258。
文檔編號C07D305/14GK103012330SQ20111028757
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者李英霞, 劉珂, 王軍飛, 丁寧, 張偉 申請人:復旦大學, 無錫靶點藥物研究有限公司