尼莫地平緩釋膠囊及其製備方法
2023-05-04 04:33:06 1
專利名稱：尼莫地平緩釋膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明涉及尼莫地平緩釋膠囊及其製備方法。
背景技術：
尼莫地平是雙氫吡啶類的第二代新藥，它是鈣離子拮抗劑，是當今最理想的腦血管擴張藥，它能在不影響外周血流量和血壓的劑量下明顯增加腦血流量。目前臨床上也廣泛用於腦血管病變和促智藥，主要適應症為(1)預防和治療蛛網膜下腔出血，並發的腦血管痙攣；(2)預防血管性頭痛發作；(3)用於治療缺血性腦血管病、缺血性突發性耳聾；(4)原發性輕中度高血壓；(5)偏頭痛等疾病。另外，還報導尼莫地平用於老年性痴呆、神經系統疾病有較好的療效。
尼莫地平不溶於水，而溶於乙醇，在丙酮、氯仿中易溶。尼莫地平在體內的半衰期僅為1.5-2小時。國產普通尼莫地平製劑口服吸收差、生物利用度低。浙江醫科大學曾報導過尼莫地平普通片的生物利用度僅為16.01％(而國外如德國拜耳公司的尼莫通片是臨床上公認的生物利用度較好的產品)，用藥次數每天3-4次，血藥濃度波動大，不良反應增加。
現有技術中對尼莫地平的緩釋製劑也有類似或相關報導，例如現有技術(顏小鋒等人藥學學報，1993；28(1)45-49，「尼莫地平片劑生物利用度和健康人藥代動力學研究」)公開了以尼莫地平20mg、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乳糖、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、澱粉和月桂醇硫酸鈉組成的片劑。再如，另一公知技術(《周建平等人中國藥科大學學報》，1999；30(5)346-349，「尼莫地平緩釋膠囊的研究」)公開了以尼莫地平60mg、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十二烷基硫酸鈉製成的膠囊。
發明內容
「技術人員」知道，上述報導中，第一篇現有技術的目的是改善片劑的溶出度和人體生物利用度，並未考慮採用緩釋技術來減少給藥次數。因此，未能改變給藥次數和血藥濃度波動係數。另一涉及膠囊的公知技術中，雖然披露了作為固體分散物載體的聚乙烯吡咯烷酮，但該分散物是一大類聚合物，且又未披露用量範圍，其中也未披露無阻滯劑等。
為此，本發明的目的是提供一種口服生物利用度高、服用次數少、血藥濃渡比較平穩、更安全、有效，服用更方便的尼莫地平緩釋膠囊及其製備方法。
本發明提供的尼莫地平緩釋膠囊包括；主成分，尼莫地平；固體分散物載體，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；阻滯劑乙基纖維素或丙烯酸樹脂；促釋放劑，聚山梨醇或聚氧乙烯蓖麻油；充填劑，微晶纖維素、澱粉或乳糖。
本發明提供的1000粒優選尼莫地平緩釋膠囊膠囊包括尼莫地平30g-120g、聚乙烯吡咯烷酮K30或聚乙二醇4000或6000 30g-240g、粘度大於10釐泊的乙基纖維素或丙烯酸樹脂II0.1-15g、聚山梨醇-80、聚氧乙烯蓖麻油或十二烷基磺酸鈉0.5g-10g。
本發明提供的1000粒較優選尼莫地平緩釋膠囊中，尼莫地平60g、40g-100g聚乙烯吡咯烷酮K30、粘度大於10釐泊的乙基纖維素2-10g、2g-8g聚山梨醇-80、微晶纖維素100-180g、澱粉50-100g。
另一更優選的1000粒緩釋尼莫地平膠囊包括尼莫地平60g、40-100g聚乙烯吡咯烷酮K30、丙烯酸樹脂II 2-10g、2g-8g聚山梨醇-80、微晶纖維素100-160g、澱粉50-100g。
再一更優選的1000粒緩釋尼莫地平膠囊包括尼莫地平60g、40-100g聚乙二醇、粘度大於10釐泊的乙基纖維素2-10g、聚氧乙烯蓖麻油2-6g、微晶纖維素100-180g、乳糖10g-50g聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇6000水性高分子材料，易溶於水，也能溶於胃液和腸液，作為固體分散物載體材料。溶於水後將尼莫地平分子包圍，減少其相互聚集的機會，增加其分散性從而增加其水溶性。尼莫地平的溶出度大大加快，加入諸如乙基纖維素一類的阻滯劑，可延緩藥物釋放速率。經試驗，當聚乙烯吡咯烷酮與尼莫地平為1∶1.2時，所形成的部分分散體，再加入適量的阻滯劑和稀釋劑即能達到較滿意的藥物釋放速度。
乙基纖維素(EC)和丙烯酸樹脂II屬親脂性高分子材料，不溶於水，能減緩胃及腸液對顆粒的滲透，減緩尼莫地平釋放，從而減緩尼莫地平的吸收，獲得好的緩釋效果。
微晶纖維素充填劑。便於製備尼莫地平顆粒及改善膠囊填充均勻性，是良好的充填劑材料。
澱粉填充劑和崩解劑。調節顆粒崩解速度和程度，控制裝量。同時，澱粉是價格低廉的稀釋劑。此外，乳糖、磷酸鈣鹽、蔗糖也可作為輔料使用。
聚山梨醇-80、聚氧乙烯蓖麻油非離子型親水性表面活性劑、溼潤劑。改善胃、腸對尼莫地平分子的浸潤，從而加速與增加尼莫地平的溶解，促進難溶藥物的釋放和吸收作用。聚山梨醇-80可以用十二烷基硫酸鈉替換。但體外試驗表明，聚山梨醇-80對尼莫地平的增溶作用比十二烷基硫酸鈉等表面活性劑好，而且聚山梨醇-80比十二烷基硫酸鈉的生物刺激性小。因此，優選聚山梨醇-80。
乙醇作為尼莫地平、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇-80和乙基纖維素的溶劑。使主藥、表面活性劑與固體分散物載體、阻滯劑分散均勻。
由於本發明提供的緩釋膠囊中採用固體分散物，這種固體分散物和表面活性劑能夠實現提高尼莫地平緩釋膠囊體外釋放速度和體內生物利用度之目的。同時，為了控制尼莫地平的溶出速率，達到緩釋的要求，本發明製劑中添加阻滯劑，既能提高生物利用度，又能達到緩釋要求。
本發明提供的尼莫地平緩釋膠囊的製備方法按配比稱取尼莫地平、聚乙烯吡咯烷酮K30和乙基纖維素，混合均勻，加入聚山梨醇-80和乙醇，60-90℃下保溫，使其完全溶解分散均勻，得黃色粘稠溶液後，加入微晶纖維素和澱粉、混合均勻，得軟材。將軟材在制粒機中制粒，取10-16目顆粒，50-80℃下烘乾，填充膠囊，即得。
本發明製備方法是先把尼莫地平與聚乙烯吡咯烷酮K30、乙基纖維素和聚山梨醇-80在乙醇溶劑中形成均勻分散物，然後將該分散液直接用微晶纖維素和澱粉的混合稀釋劑均勻吸附成軟材，制粒並乾燥。在乾燥過程中，隨著溶劑的揮發，固體分散物在稀釋劑中再次均勻分散。因此，作為主藥的尼莫地平含量均勻度十分理想，方法重現性也易於控制。
製劑實施例 每1000粒 注PVP為聚乙烯吡咯烷酮各實施例中尼莫地平緩釋膠囊的製備方法按配比稱取主藥和固體分散物載體、阻滯劑混合均勻，加入促吸收劑和乙醇，加熱60-90℃保溫，使其完全溶解，得黃色粘稠溶液後，加入充填劑混合均勻，得軟材。將軟材在制粒機中制粒，取10-60目顆粒，50-80℃烘乾。填充膠囊，即得。
效果實施例12名健康志願者隨機交叉單劑量口服進口尼莫地平片(30mg×2)和尼莫地平緩釋膠囊(60mg)後，定時採血，用HPLC法測定血藥濃度，並計算藥代動力學參數。結果顯示進口尼莫地平片藥-時曲線以二室模型擬合較好，尼莫地平緩釋膠囊以一室擬合較好。尼莫地平緩釋膠囊和進口尼莫地平片的Ka分別為0.68±0.43h-1和2.71±1.29h-1。t1/2(β)分別為3.57±0.22h和2.17±0.68h，Cmax分別為18.00ng/ml和62.32ng/ml，均有明顯差異。以AUC代表吸收總量算得尼莫地平緩釋膠囊對進口尼莫地平片的相對生物利用度為86.52±8.92％，經統計學處理，證明尼莫地平緩釋膠囊和進口尼莫地平片(尼莫通片)具有生物等效性。
8名健康志願者隨機交叉多劑量口服尼莫地平片(30mg，4次/日)和尼莫地平緩釋膠囊(60mg，2次/日)達穩態後的測定結果表明，尼莫地平緩釋膠囊和進口尼莫地平片的峰濃度分別為25.81±7.12ng/ml和41.21±10.04ng/ml，谷濃度分別為7.19±1.84ng/ml和5.59±1.61ng/ml，波動係數分別為1.12±0.16和1.51±0.17，尼莫地平緩釋膠囊的波動係數明顯小於進口尼莫地平片，谷濃度高於進口尼莫地平片，峰濃度低於進口尼莫地平片，說明尼莫地平緩釋膠囊具有更方便、更安全、有效的優點。
從實驗結果來看，本發明的尼莫地平緩釋膠囊比現有技術記載的尼莫地平新片(B)有較低的峰濃度(分別為25.81ng/ml和44.28ng/ml)和較高的谷濃度及更長的半衰期(分別為3.57h和1.63h)。
權利要求
1.莫地平緩釋膠囊，尼莫地平緩釋膠囊包括尼莫地平、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇、乙基纖維素或丙烯酸樹脂、聚山梨醇-80或聚氧乙烯蓖麻油。
2.權利要求1的緩釋膠囊，1000粒尼莫地平緩釋膠囊包括尼莫地平30g-120g；20g-240g聚乙烯吡咯烷酮K30或聚乙二醇4000或6000；粘度為10-60釐泊的乙基纖維素、丙烯酸樹脂II或羥丙基纖維素0.1-15g；聚山梨醇-80、聚氧乙烯蓖麻油或十二烷基硫酸鈉0.5g-10g。
3.權利要求1或2的緩釋膠囊，為尼莫地平60g、40g-100g聚乙烯吡咯烷酮K30、粘度為10-60釐泊的乙基纖維素2-10g、2g-5g聚山梨醇-80。
4.權利要求1-3任一緩釋膠囊的製備方法，其特徵在於按配比稱取尼莫地平、聚乙烯吡咯烷酮K30和粘度為10-60釐的乙基纖維素，混合均勻，加入聚山梨醇-80和95％-100％的乙醇，加熱60-90℃保溫，使其完全溶解分散均勻，得黃色粘稠溶液後，加入微晶纖維素和從澱粉、乳糖、磷酸鈣鹽、蔗糖中選出的一種物質混合均勻，得軟材；將軟材在制粒機中制粒，取10-60目顆粒，50-80℃烘乾；填充膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種尼莫地平緩釋膠囊，由下列組分按所述量組成1000粒膠囊尼莫地平60g、聚乙烯吡咯烷酮K30 40－100g、乙基纖維素2－10g、微晶纖維素100－150g、澱粉50－100g、聚山梨醇－80 3－5g和濃度在95％以上的乙醇30－80ml。也涉及該緩釋膠囊的製備方法。所述緩釋膠囊比現有技術的膠囊具有更好的安全性，以及更方便患者使用的優點。
文檔編號A61P25/00GK1520817SQ03103658
公開日2004年8月18日 申請日期2003年2月1日 優先權日2003年2月1日
發明者樓曉峰, 劉星, 方肖慶 申請人:浙江迪耳藥業有限公司